疏肝益腎顆粒聯合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床研究*

王 晶 劉同坤 鄭功澤 田聰聰

乙型病毒性肝炎(hepatitis B virus，HBV)在世界范圍內嚴重威脅人類的健康。近年來，雖然HBV疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白的母嬰阻斷措施的應用，使得HBV感染的防治取得前所未有的進步，但是據統計，2015年約有70多萬人直接死于HBV感染[1]。慢性HBV感染者中有15%～40%可能會發展為慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)[2，3]。在CHB患者中，疾病的進展、預后與病毒復制密切相關，高水平的乙肝病毒載量被作為CHB進展的唯一高風險因素。因此抗病毒治療是阻斷其進展為肝硬化、肝癌的重要方法。在CHB患者中，HBeAg(hepatitis Be antigen)陽性表明HBV在肝臟組織內復制較活躍，有研究表明，HBeAg血清學轉換后，每年約有0.5%～1.0%的CHB患者發生HBsAg(hepatitis Bs antigen)清除[3-5]。因此，HBeAg的血清學轉換可以作為CHB治療的潛在終點。近年來，中醫藥對CHB療效的研究較多，效果顯著。在臨床工作中發現，疏肝益腎顆粒聯合恩替卡韋可以提高CHB患者HBeAg的轉換率，進而提高療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月—2018年12月我院門診及病房就診的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者60例，所有患者均符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[6]的診斷標準。排除標準：①既往曾抗病毒治療；②肝損傷嚴重者，如谷丙轉氨酶>10ULN，或總膽紅素>2ULN；③合并其他肝炎感染者，如甲肝、丙肝、戊肝、丁肝、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、EB病毒感染、HIV感染等。受試者隨機分為單藥治療組(恩替卡韋分散片)30例和聯合治療組(疏肝益腎顆粒聯合恩替卡韋)30例。

1.2 治療方法單藥治療組給予恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業有限公司生產)0.5 mg，日1次；聯合治療組在此基礎上加用疏肝益腎顆粒(茵陳30 g，葉下珠30 g，柴胡10 g，炒白芍30 g，枳殼12 g，郁金12 g，熟地黃30 g，當歸15 g，淫羊藿30 g，菟絲子15 g，炙甘草12 g，靈芝15 g，茯苓30 g，華潤三九提供顆粒劑)日1劑，分早晚飯后溫服。療程24周。

1.3 觀察指標在0、12、24周分別檢測2組患者血液中谷丙轉氨酶(alamine aminotransferase，ALT)、HBV-DNA、HBeAg，并做記錄。比較2組患者治療12周、24周后ALT的復常率、HBV-DNA的轉陰率(HBV-DNA低于檢測下限，即<100 IU/ml，記為HBV-DNA轉陰)、HBeAg陰轉率，客觀的評價疏肝益腎顆粒聯合恩替卡韋治療HBeAg陽性的慢性乙型病毒性肝炎的臨床療效。

1.4 統計學方法本項研究所觀察的數據，均采用SPSS 19.0統計分析軟件進行分析處理，計數資料使用卡方檢驗；計量資料均用均數±標準差表示；以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較2組患者在性別、年齡方面比較，采用卡方檢驗方法，結果顯示P>0.05，無統計學意義，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者治療前ALT比較見表2。

表2 2組患者治療前ALT比較 (例，

2.3 2組患者治療后ALT比較2組患者治療12周、24周分別檢測ALT值，治療12周、24周后聯合治療組ALT復常率均明顯高于單藥治療組。結果顯示，P<0.05，差異具有統計學意義。見表3。

表3 2組患者治療后ALT比較 (例，

2.4 2組患者治療前后HBV-DNA比較治療12周后聯合治療組HBV-DNA轉陰率明顯高于單藥治療組，P<0.05。治療24周后聯合治療組HBV-DNA轉陰率高于單藥治療組，但是無統計學意義，P>0.05。見表4。

表4 2組患者治療前后HBV-DNA比較 (例，

2.5 2組患者治療前后HBeAg比較2組患者治療12周、24周檢測HBeAg轉陰率明顯高于單藥治療組，P<0.05。見表5。

表5 2組患者治療前后HBeAg比較

2.6 不良反應2組患者在治療期間均未發生不良反應。

3 討論

CHB是嚴重危害人類身心健康的傳染性疾病之一，全球約有20億人曾經感染過HBV，其中有3億以上的人成為慢性HBV感染者。大量研究發現[7，8]，HBV并未直接殺傷肝細胞，其主要發病機制是引起人體的免疫應答所致肝細胞損傷和炎癥發生。乙肝病毒的復制、炎癥的持續存在是CHB患者病情進展的重要因素。CHB患者發生肝硬化的年發生率達到2%～10%，其危險因素主要是肝細胞炎癥、高病毒載量、HBeAg持續陽性，因此現代研究表明，控制CHB進展的關鍵是抗病毒治療[9，10]。高病毒載量的CHB患者，宿主可產生免疫活動而自身清除乙肝病毒，進而發生嚴重的免疫相關性肝損傷。HBeAg陽性是乙肝病毒復制活躍的標志，當機體出現HBeAb時則初步判定乙肝病毒停止復制或被清除，故研究發現對于HBeAg陽性的CHB患者，抗病毒治療的滿意終點是HBV-DNA、HBeAg持續轉陰。本研究以CHB進展的危險因素為觀察指標，觀察疏肝益腎顆粒聯合恩替卡韋的治療療效，為中醫藥治療CHB提供新方法、新思想。

中醫學并無CHB的記載，根據其發病機制及臨床癥狀，可歸屬于“肝著”“黃疸”“脅痛”等范疇。中醫學認為CHB多為感染疫毒之邪，氣郁、濕熱、瘀毒聚于內，毒邪蘊結，邪正相爭，氣機停滯不能御邪外出而發病，感受疫毒為發病的基礎，正虛毒郁為總病因病機，氣是人體防御能力和抗病能力的概括，毒統稱為疫毒之邪，毒邪侵襲人體，導致臟腑功能失調、氣血紊亂、肝腎虧損、正氣虛弱，不能抗邪外出發為此病。中醫治療力求治病求本、標本同治，注重整體觀調節人體免疫力，祛邪與扶正同兼顧。

本研究認為慢性乙型病毒性肝炎急性發作期，屬于以肝郁氣滯為標，腎陰陽虧虛為本，病位在肝，與腎、脾有關，在治療上以疏肝解郁、理氣活血、平調陰陽為主。《素問·刺熱論》中有記載：“肝熱病者，小便先黃……脅滿痛。”CHB患者多有黃疸、脅痛癥狀，故疏肝益腎顆粒方中有茵陳、葉下珠、郁金以清熱利濕退黃。《本草求真》中有記載茵陳專入膀胱、胃，為治黃之首藥，善解肌表之濕熱，從小便而祛除。氣郁則濕瘀毒阻滯不行，故方中用柴胡、白芍、枳殼以疏肝解郁、理氣通絡為功，氣血調和，則促進肝臟局部血液循環，改善肝功能，御邪外出，降低乙肝病毒復制。正氣存內、邪不可干，故中醫治療疾病時刻固護正氣，因此方中有靈芝、茯苓以益氣健脾、利水滲濕。現代醫學研究發現[11]，CHB的發病機制多是由HBV引發的一系列免疫功能紊亂，機體免疫功能下降所致，故治療上平調陰陽，提高免疫力，方中酌用淫羊藿、菟絲子以補腎陽，熟地黃、當歸以滋陰益腎，增強機體免疫作用，抑制HBV復制，促進HBeAg陰轉。諸藥合用，全方共奏疏肝解郁、理氣活血、平調陰陽之功。現代藥理研究[12-15]，茵陳的主要成分有抗病原微生物及保護肝細胞修復的功能，降低ALT。葉下珠有保護肝臟、抗菌、抗腫瘤及清除內毒素等作用，可以降低ALT，抑制HBV復制。郁金可促進肝細胞修復、抗氧化等作用，有活血行氣、利濕退黃之功。柴胡有效成分柴胡皂苷有抗炎、降低轉氨酶等功效。熟地黃、當歸滋陰益血，淫羊藿、菟絲子補腎壯陽，調節細胞代謝，對抗胸腺抑制性改變，增強肝腎功能。

本研究結果顯示，治療前2組患者在性別、年齡、ALT方面比較，P>0.05，無統計學意義，具有可比性。治療12周后，2組的ALT、HBV-DNA、HBeAg比較，P<0.05，有統計學意義，聯合治療組ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率均顯著高于單藥治療組。治療24周后，2組ALT、HBeAg比較，P<0.05，有統計學意義，聯合治療組ALT復常率、HBeAg轉陰率顯著高于單藥治療組。疏肝益腎顆粒聯合恩替卡韋聯合治療組，治療12周、24周后ALT復常率、HBV-DNA轉陰率及HBeAg轉陰率均高于恩替卡韋單藥治療組。

綜上所述，疏肝益腎顆粒聯合恩替卡韋治療HBeAg陽性CHB的臨床效率確切，可顯著降低ALT，抑制HBV復制，促進HBeAg轉陰，無不良反應，安全性高。