早期血小板變化對重癥中暑患者28 d死亡的預測價值

李亞杰，俞建峰，周儀，楊巧云，朱琦蓮，李永暢

中暑是夏季急診的常見病，盡管進行了數十年的研究，但其仍然是臨床面臨的嚴峻問題之一，雖發病率不同，但病死率為10%～15%［1］，若進展為重癥中暑，出現多器官功能障礙綜合征（MODS），病死率甚至可達40%以上［2-4］。隨著全球變暖趨勢，中暑患者死亡率也呈逐年上升，治療已成為社會的沉重負擔［5-6］，因此臨床需要檢查方便、臨床價值較大的指標以正確判斷病情、評估預后。目前已有研究表明，血小板下降是危重患者死亡的獨立危險因素［7］，膿毒癥患者中若血小板顯著下降，病死率則明顯增加［8］，重癥中暑患者入院時血小板降低具有死亡預測價值［9］，因此本研究進一步探討早期血小板的動態變化對重癥中暑患者的預后評估價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010年9月—2018年8月常州市第二人民醫院收治的重癥中暑患者的臨床資料。納入標準：（1）符合重癥中暑標準［10］；（2）住院時間＞72 h；（3）住院治療的病史資料齊全。排除標準：（1）2周內輸注血制品的患者；（2）入院前1個月接受過化療者；（3）慢性肝病、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、血液系統疾病（惡性腫瘤、血小板減少性紫癜、脾腫大等）；（4）年齡＜18歲；（5）隨訪失敗。本研究符合醫學倫理學標準及我國臨床試驗研究的法律法規，并經醫院倫理委員會批準，治療及檢測得到患者或家屬的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、中暑類型、轉歸以及ICU治療期間是否使用縮血管活性藥物、是否進行有創機械通氣、是否進行腎替代治療，記錄入院時體溫、脈搏、血壓（收縮壓）及入院后急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分，同時采取日本公司Sysmex XE-2100全自動血細胞分析儀檢測外周靜脈血血小板計數，記錄入院時及入院72 h外周靜脈血血小板計數（PLT0、PLT72），計算血小板變化值（ΔPLT=PLT72-PLT0）、血小板變化率（ΔPLT%=血小板變化值/入院時血小板計數×100%）。

1.2.2 研究終點 主要研究終點為28 d病死率，若患者28 d內已出院，進行電話隨訪確認其生存狀態。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件處理數據。采用Shapiro-Wilk法先行正態性檢驗，偏態分布的計量資料以中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，2組間比較采用Kolmogorv Smirnov Z檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征曲線（ROC），計算ROC曲線下面積（AUC），以評估指各標預測預后能力；采用Kaplan-Meier法進行生存曲線分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 重癥中暑一般資料比較 總共116例患者入選，其中男73例，女43例；年齡20～89歲，平均（63.1±16.1歲）。入院28 d存活90例，死亡26例，病死率22.4%。存活組和死亡組患者性別，年齡，入院時體溫、脈搏、血壓，勞累型中暑比例，需要進行腎替代治療例數差異均無統計學意義（均P＞0.05），但死亡組使用血管活性藥物（多巴胺或去甲腎上腺素）比例、有創機械通氣比例及APACHEⅡ評分明顯高于存活組（均P＜0.05）。見表1。

2.2 重癥中暑患者血小板的變化情況比較 2組血小板計數均呈現下降趨勢，死亡組PLT0、PLT72均明顯低于存活組（均P＜0.05），同時死亡組ΔPLT和ΔPLT%的下降幅度較大（P＜0.05）。見表2。

2.3 PLT0、PLT72、ΔPLT、ΔPLT%和APACHEⅡ評分對重癥中暑患者預后的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，PLT0、PLT72、ΔPLT%、APACHEⅡ評分對重癥中暑患者28 d病死率均具有預測價值。尤其以PLT72預測價值最大，AUC 為 0.841（P＜0.05），以PLT72＞83.5×109/L作為預測28 d死亡的臨界點，敏感度為71.6%，特異度為92.9%。而ΔPLT對重癥中暑患者28 d病死率預測價值不高。見表3、圖1。

2.4 生存曲線分析 根據PLT0、PLT72及ΔPLT%相應的臨界值將患者分組，高于相應臨界值患者28 d存活率明顯高于低于相應臨界值者，且生存時間較長（P＜0.05）。見表4、圖2。

3 討論

中暑是一種危及生命的疾病，其典型臨床特征為核心體溫超出40℃以上，出現中樞神經系統功能紊亂（如譫妄、抽搐或昏迷等），即使經過積極治療，但仍有1/3存活患者可能遺留永久性神經功能減退［11］。若發展為重癥中暑，合并多臟器功能衰竭，死亡率甚至可達40%～70%［12］，隨著全球變暖趨勢和全球范圍內的熱浪頻率和強度的增加，全球重癥中暑病例的數量也呈迅速增加趨勢，死亡率可能繼續上升，因此對中暑的治療已成為社會的沉重負擔［13］。

Tab.1 Comparison of general data between the different prognosis groups with severe heat stroke表1 2組不同預后的重癥中暑患者一般資料比較

Tab.3 The predictive values of PLT0,PLT72,ΔPLT,ΔPLT%and APACHEⅡscore for 28-day mortality in patients with severe heat stroke表3PLT0、PLT72、ΔPLT、ΔPLT%和APACHEⅡ評分對重癥中暑患者28 d死亡的預測價值

Fig.1 The ROC curves of PLT0,PLT72,ΔPLT,ΔPLT%and APACHEⅡscore for evaluating the 28-day mortality of patients with severe heat stroke圖1 PLT0、PLT72、ΔPLT、ΔPLT%及APACHEⅡ評分預測重癥中暑患者28 d死亡的ROC曲線

Tab.4 The survival situation of patients with severe heat stroke classified by PLT0,PLT72,ΔPLT and ΔPLT%表4 根據入院PLT0、PLT72、ΔPLT、ΔPLT%臨界值分組的重癥中暑患者28 d存活情況

Fig.2 Kaplan-Meier survival curves according to PLT0,PLT72and ΔPLT%圖2 根據PLT0、PLT72、ΔPLT%分組的重癥中暑患者28 d Kaplan-Meier生存曲線

以往認為中暑是由體溫調節障礙和/或水鹽代謝紊亂引起的急性疾病，但隨著對中暑的深入研究，目前認為中暑的病理生理學機制復雜［14］，涉及下丘腦、心血管、內分泌、胃腸道及皮膚等多個系統，其臨床特點并非純粹因熱暴露引起直接損傷所致，主要是繼發熱應激損傷后的系統性炎癥反應綜合征（SIRS）和凝血功能障礙［15］，類似于膿毒癥表現［4,16］，而血小板作為凝血系統的重要組成部分在炎癥反應中被消耗，進而可能引起彌漫性血管內凝血（DIC），導致病情惡化進展，甚至死亡，因此研究中暑患者，尤其重癥中暑患者血小板的變化特點對臨床病情評估具有重要價值。已有研究表明，PLT不僅對心血管疾病、糖尿病、肝硬化等多種疾病存在評估價值［17-20］，同時血小板減少與感染性休克患者病情危重程度與預后均存在相關性，是膿毒癥患者的獨立危險因素［21-22］。本研究針對重癥中暑患者進行研究，發現死亡組入院時血小板明顯低于存活組，AUC為0.756，表明重癥中暑患者入院時血小板減少提示病情危重，具有死亡預測價值，與既往研究報道一致［9］，然而目前中暑導致血小板下降的機制尚未明確，可能與以下幾方面相關：（1）中暑導致的炎癥反應、凝血反應以及熱應激的直接細胞毒效應，損傷血管內皮，導致微血栓形成，進而引起血小板消耗。（2）熱應激引起血小板聚集，導致PLT減少。（3）抑制骨髓生成及釋放血小板［23］。

由于膿毒癥患者入院后前4 d PLT可明顯下降［24］，且與單次血小板測量相比，危重患者PLT的變化趨勢更具有預測價值［25］，因而本研究進一步對重癥中暑患者入院后72 h的PLT變化趨勢進行分析，發現相比于存活組，死亡組入院72 h PLT更低，PLT下降幅度和變化率更明顯，且PLT下降變化率更顯著，提示PLT的變化亦能評估重癥中暑的不良預后，通過對不同時間點PLT，血小板變化值，血小板變化率及入院APACHEⅡ評分的ROC曲線對比，發現入院72 h PLT的預測價值最大，AUC為0.841，以PLT72＞83.5×109/L作為預測重癥中暑患者28 d死亡的臨界點，敏感度為71.6%，特異度為92.9%，表明PLT72更能準確反應重癥中暑患者的不良預后。目前APACHEⅡ評分已廣泛被用于評估危重患者的不良預后，本研究亦發現APACHEⅡ評分對重癥中暑患者不良預后的預測價值，但APACHEⅡ評分評估繁瑣，不便于基層醫院對重癥中暑患者的快速評估，而血小板檢查方便、快速，因此在基層醫院其臨床價值、實用性更大。

本研究不足之處：（1）為單中心回顧性研究，死亡病例少，可能存在統計偏倚。（2）未進一步針對重癥中暑患者的年齡、類型等進行亞組分析。（3）需要增加研究時間點以全面觀察重癥中暑患者血小板的變化趨勢。因此有必要進行多中心、前瞻性、多樣本研究以評估血小板變化對重癥中暑的預測價值。綜上所述，早期PLT的顯著下降提示重癥中暑預后不良，結合72 h PLT及血小板變化率更能準確判斷重癥中暑患者預后。