預測膿毒癥急性腎損傷短期不良預后列線圖的構建

姜盈盈 陳新國 高仁賢 呂望 盧中秋

膿毒癥是危重患者并發急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的重要原因[1]，若處置不恰當，AKI可增加患者死亡風險[2]。雖然近年來國內外在膿毒癥AKI（SAAKI）治療領域取得了較大進步，但患者病死率仍有20%～85%[3-5]。盡早識別SA-AKI患者死亡高風險并予早期個體化干預治療至關重要。已有研究表明，年齡、急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評分、AKI分期是影響SA-AKI患者預后的獨立危險因素[3，6-7]。然而，僅憑單個因素預測患者預后的科學性和可靠性并不強。列線圖是一種綜合性風險評估工具，可依據各因素取值水平實現個體化預測，現被廣泛用于疾病診斷與預后評估的研究中[8-9]。本文對導致SA-AKI患者死亡的危險因素作一探討，建立個體化預測SA-AKI死亡風險的列線圖模型，以指導臨床甄別SA-AKI死亡高風險人群，有助于盡早采取針對性干預措施，從而改善患者的預后。現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取溫州市人民醫院2016年3月至2019年5月收治的318例SA-AKI患者為研究對象，所有患者入住急診重癥監護室時間≥48h。男203例，女115例；年齡 38～94（73.2±13.4）歲；腎臟替代治療 64 例；機械通氣249例。排除標準：（1）長期服用免疫抑制劑；（2）腎實質疾病或非感染因素引起的AKI；（3）臨床資料缺失或失訪。

1.2 方法 收集患者性別、年齡、基礎疾病（包括高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、惡性腫瘤、慢性腎衰竭等）、真菌感染、急性腎衰竭發生時APACHEⅡ評分、序貫器官衰竭估計（SOFA）評分、實驗室指標（包括血紅蛋白、白細胞計數、血小板計數、白蛋白、抗凝血酶-Ⅲ、超敏C反應蛋白）、治療情況（是否腎臟替代治療、機械通氣）、AKI分期。

1.3 診斷標準 （1）膿毒癥：依據《第三版膿毒癥與感染性休克定義國際共識》[10]。（2）SA-AKI在符合膿毒癥及AKI診斷標準的基礎上，排除由慢性腎病急性發作、腎病泌尿系統梗阻及腎血管疾病等非感染相關因素引起的AKI[11]。診斷標準：腎功能在48h內突然減退，血清肌酐絕對值升高≥26.5μmol/L，或7d內血清肌酐增至基礎值的1.5倍及以上，或尿量＜0.5ml/（kg·h），持續時間＞6h[12]。（3）SA-AKI分期：血清肌酐增至基礎值的1.5～1.9倍或升高≥26.5μmol/L且尿量＜0.5ml/（kg·h），持續時間6～12h為1期；血清肌酐增至基礎值的2.0～2.9倍且尿量＜0.5ml/（kg·h），持續時間≥12h為2期；血清肌酐增至基礎值的1.5～1.9倍或升高≥353.6μmol/L或患者開始腎臟替代治療或患者年齡＜18歲或腎小球濾過率＜35ml/（min·1.73m2）且尿量＜0.5ml/（kg·h）持續時間 6～12h 為 3 期[12]。

1.4 統計學處理 采用R3.5.3統計軟件。符合正態分布的連續性變量用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析法篩選SA-AKI患者短期不良預后的獨立危險因素，最終引入列線圖模型的變量，建立SA-AKI短期不良預后的列線圖。P＜0.05為差異有統計學意義。繪制ROC曲線，利用AUC評價SA-AKI短期不良預后列線圖模型的預測效能。繪制列線圖預測的30d病死率與實際30d病死率的校準曲線評價列線圖模型的一致性。

2 結果

2.1 病死組與存活組患者臨床特征比較 318例SAAKI患者30d內病死225例，存活93例。病死組與存活組患者在年齡、真菌感染、APACHEⅡ評分、SOFA評分、抗凝血酶-Ⅲ及AKI分期方面比較，差異均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 1。

表1 病死組與存活組SA-AKI患者臨床特征比較

2.2 影響SA-AKI患者短期不良預后的因素分析 以上述P＜0.05的因素為自變量、30d預后為因變量進行多因素logistic回歸分析，結果顯示在控制其他混雜因素的干擾后，年齡、真菌感染、APACHEⅡ評分、SOFA評分、抗凝血酶-Ⅲ、AKI分期是SA-AKI患者短期不良預后的獨立相關因素（均P＜0.05），見表2。

2.3 SA-AKI短期不良預后列線圖的建立與應用 將多因素logistic回歸篩選出來的SA-AKI短期不良預后的危險因素（年齡、真菌感染、APACHEⅡ評分、SOFA評分、抗凝血酶-Ⅲ、AKI分期）用于SA-AKI短期不良預后列線圖的建立，見圖1。對于SA-AKI患者，臨床醫生通過列線圖找到各預測因子對應的分值并相加即總分，在30d病死率發生風險軸上讀取總分對應的系數，即該患者當前特征對應的短期不良預后（即30d病死）的發生風險系數。例如某急診重癥監護室患者年齡80歲（10分）、存在真菌感染（12分）、APACHEⅡ評分20分（40分）、SOFA評分6分（20分）、抗凝血酶-Ⅲ水平為正常值的70%（10分）、AKI分期為2期（8分），則該患者對應的總分為10+12+40+20+10+8=100分，對應的30d病死風險系數約為0.62。

表2 影響SA-AKI患者短期不良預后的多因素logistic回歸分析

2.4 SA-AKI短期不良預后列線圖模型的預測效能評價 SA-AKI短期不良預后列線圖模型初始AUC為0.943，見圖2a；利用重復Bootstrap自抽樣法進行1 000次內部驗證后，AUC為0.945，提示區分度良好，見圖2b。校正曲線提示，觀察值與預測值的一致性良好，見圖3。

圖1 預測SA-AKI短期不良預后的列線圖模型

3 討論

本研究通過logistic回歸分析法篩選出6個影響SA-AKI患者預后的獨立危險因素作為列線圖的變量，即年齡、真菌感染、APACHEⅡ評分、SOFA評分、抗凝血酶-Ⅲ、AKI分期。據此建立的列線圖模型經檢驗，具有良好的區分度和一致性，這可為個體化SA-AKI患者預后評估提供指導。

圖2 列線圖模型預測SA-AKI短期不良預后的ROC曲線（a：初始；b：經重復Bootstrap自抽樣法進行1 000次內部驗證后）

圖3 列線圖模型的校準曲線

APACHEⅡ評分、SOFA評分可用于評價危重患者的器官功能，其中APACHEⅡ評分通過患者急性生理狀況、年齡及慢性健康狀況等3個方面來評估患者病情嚴重程度，SOFA評分適用于連續動態評估危重患者的病情[3]。本研究結果顯示，APACHEⅡ評分、SOFA評分較高是膿毒癥患者發生AKI的獨立危險因素，這與新版膿毒癥定義中器官衰竭可導致膿毒癥患者預后較差的表述相符[10]。近期研究表明，AKI可導致心臟、肺臟、肝臟等器官功能障礙，且受AKI分期的影響[13]；本研究結果顯示，患者30d病死風險隨AKI分期升高而增加，與上述文獻結果基本相符。此外，排除其他混雜因素后，高齡是SA-AKI患者30d病死的獨立相關因素，這可能與高齡患者自身免疫功能較差、合并癥較多有關。存在真菌感染的SA-AKI患者30d病死率亦升高，與Monneret等[14]研究結果一致；這提示臨床醫生要嚴格掌握使用抗生素的適應證，根據患者病情變化及時調整抗感染治療策略，或對膿毒癥伴真菌感染的患者盡早使用抗真菌藥物治療，以降低SA-AKI患者病死率。在既往研究中，Iba等[15]證實高抗凝血酶-Ⅲ患者的預后好于低抗凝血酶-Ⅲ患者，與本研究結果基本相符。早期監測抗凝血酶-Ⅲ并根據病情需要盡早行抗凝治療，可以有效改善SA-AKI患者短期預后。目前研究指出，腎臟替代治療有助于改善SA-AKI患者的預后[16-18]；但本研究未提示相關結果。考慮與以下3個方面的因素有關：（1）病情較輕的患者血清肌酐水平輕度上升，對短期預后的影響不大；（2）腎臟替代治療時機和方式對SA-AKI患者的影響較大，且本組患者中僅64例采取腎臟替代治療；（3）受樣本量限制，結果偏向于陰性。

綜上所述，基于年齡、真菌感染、APACHEⅡ評分、SOFA評分、抗凝血酶-Ⅲ和AKI分期等6個影響因素構建的列線圖，能較為準確的預測SA-AKI短期不良預后發生的風險。但該模型在應用于常規臨床實踐前，需通過前瞻性、多中心、大樣本量研究進一步驗證。此外，本研究亦存在一定的局限性：（1）本研究為單中心研究，樣本量較小，結果可能存在一定偏倚；（2）未對列線圖模型進行內部驗證和外部驗證；（3）本研究納入的預測因素未包含中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白等新型生物標志物。