術中雷替曲塞腹腔灌注化療對不同原發灶分期結直腸癌腹膜轉移的預防效果

呂楊波 邱丹 宋瑞 陳震宏

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一[1]。隨著人們生活水平的提高和飲食結構的變化，結直腸癌發病率逐年升高[2]。腹膜轉移是結直腸癌常見的轉移途徑，已被單獨歸類為M1c期轉移[3]。因其發病隱匿、診斷較為困難且缺乏有效的治療手段，患者往往預后較差。對此，學者們正在努力探索預防結直腸癌腹膜轉移的有效方法。近年來，腹腔灌注化療體現出一定的優勢。既往研究結果提示，雷替曲塞腹腔灌注的安全性較高[4-5]。但預防性使用雷替曲塞腹腔灌注化療的效果如何，有待進一步研究明確[6]。本院自2014年開始實施結直腸癌術中雷替曲塞灌注化療，并取得了一定的效果，現就其對不同原發灶分期結直腸癌腹膜轉移的預防效果作一分析，報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2014年1月至2017年12月在衢州市人民醫院住院行腹腔鏡下結直腸癌根治術患者233例的臨床資料，術后依據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版對原發灶進行TNM病理分期：pT1、pT2期13例；pT3期198例；pT4期22例。納入標準：（1）術前病理確診為結直腸癌，無遠處轉移；（2）術后病理檢查有明確的原發灶分期；（3）術前未行新輔助治療；（4）術前無肝腎功能障礙；（5）年齡＜75歲。排除標準：（1）伴有其他惡性腫瘤；（2）不能配合隨訪；（3）急診手術患者；（4）放置腸道支架后再行根治手術患者；（5）術中出血＞800ml；（6）術中發現腹膜轉移或未行R0切除。本研究用藥方案經醫院藥學部同意，研究方案經醫院倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者由同一位醫生主刀，行腹腔鏡下結直腸癌根治術。（1）對照組：術畢吸盡腹腔積液后放置引流管。（2）觀察組：術畢予雷替曲塞4mg（國藥準字H20090325，2mg/支，南京正大天晴制藥有限公司）溶于0.9%氯化鈉注射液500ml中（液體溫度37～40℃），經腹腔穿刺器灌注入腹腔，放置引流管后關腹。引流管夾畢2h后自然體位引流，不再進行沖洗。術后根據病理診斷1個月內行術后輔助化療（CAPEOX或FOLFOX）。術后再發肝肺轉移，無論是否行二次手術均進行化療。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組患者性別、年齡、病理因素（淋巴結轉移率、黏液腺癌及低分化癌比例、神經或脈管累及比例）及2年內腹膜轉移情況。術后腹膜轉移包括以下情況：根據CT/MRI/PET-CT檢查，考慮腹膜轉移；腹腔鏡探查明確存在腹膜轉移；腹水中發現腫瘤細胞。以上情況需排除吻合口復發后穿透腸壁累及腹腔。術后肝、肺、腹膜轉移經治療痊愈者仍記錄在轉移病例內。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同原發灶分期結直腸癌患者術后腹膜轉移情況 pT1、pT2期患者術后未發生腹膜轉移；pT3期患者術后2年發生腹膜轉移12例，轉移率為6.1%；pT4期患者術后2年發生腹膜轉移12例，轉移率為54.5%。

2.2 pT3期結直腸癌有無灌注化療患者臨床資料比較 198例pT3期患者，術中予雷替曲塞腹腔灌注化療91例，為觀察組A；未行灌注化療107例，為對照組A。兩組患者性別、年齡、病理因素等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；觀察組患者術后2年腹膜轉移率明顯低于對照組（P＜0.05），兩組術后1年腹膜轉移率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.3 pT4期結直腸癌有無灌注化療患者臨床資料比較 22例pT4期患者，術中予雷替曲塞腹腔灌注化療9例，為觀察組B；未行灌注化療13例，為對照組B。兩組患者性別、年齡、病理因素等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組術后1、2年腹膜轉移率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），觀察組發生腹膜轉移的時間較對照組明顯延緩（P＜0.05），見表2。

3 討論

研究表明，結直腸癌復發的高峰在術后2年左右[7]。因此，本研究以術后2年為觀察時間節點，探討術中雷替曲塞腹腔灌注化療對結直腸癌術后腹膜轉移的預防效果。結直腸癌腹膜轉移常因初發病灶小、癥狀輕或無癥狀而被漏診。術中也可能因為病灶小、肉眼不可見或位置隱匿而被忽視。當患者出現頻發的腸梗阻、不明原因腹痛、頑固性腹水等癥狀時，一般腹腔轉移瘤已經較大，且普遍侵犯小腸、脾臟、膈肌等重要器官，手術根治的可能性較低。同時，腹腔轉移灶對全身化療的敏感性不高，治療效果較差。因此，如何預防腫瘤的腹膜轉移是治療結直腸癌的研究熱點。

結直腸癌腹膜轉移主要分為同時性腹膜轉移和異時性腹膜轉移。同時性腹膜轉移主要是腫瘤局部破潰穿透漿膜層，產生腹腔內轉移。本研究主要研究的是異時性腹膜轉移，其機制可能是術中腫瘤細胞殘留、脫落以及有利于腫瘤細胞黏附生長的腹腔微環境[8]。然而，阻斷腫瘤細胞生長的關鍵在于術中或術后早期盡可能殺滅腹腔殘留的腫瘤細胞或微小腫瘤病灶，破壞腹腔腫瘤生長的微環境。而腹腔灌注化療具有不可替代的優勢：（1）化療藥物與腫瘤細胞直接接觸，殺滅或有效抑制腫瘤細胞生長；（2）短時間內保持腹腔內高濃度的化療藥物，對腫瘤進行殺滅；因腹膜-血屏障，入血吸收的化療藥物較少，對全身的影響有限，也不增加圍術期并發癥；（3）術中化療藥物因腹腔尚未形成粘連，可直達腹腔各個部位與腫瘤結合[9]。雷替曲塞特異性抑制胸苷酸合成酶，導致DNA斷裂，其結合力高，滅瘤作用強[10]。近年來研究提示雷替曲塞的安全性強，可用于老年患者[5]。因此，本院使用該藥物進行腹腔灌注化療。但是關于其有效性，尤其是預防性用藥的治療效果，目前還是缺乏足夠的循證依據，故本文作了探討。本研究結果發現，原發灶分期pT4患者腹膜轉移率為54.5%，提示腹膜轉移率較高。對于原發灶分期pT3的患者，雷替曲塞腹腔灌注化療能降低術后2年腹膜轉移率，可能由于pT3分期患者腫瘤細胞游離在腹腔或術中脫落細胞相對較少，而高濃度的腹腔化療可有效殺滅游離的腫瘤細胞，改變腹腔內環境。對于pT4分期的患者，雷替曲塞腹腔灌注化療能延緩腹膜轉移發生時間，但在術后1、2年腹膜轉移率方面比較差異均無統計學意義，提示作用有限；這可能由于原發灶分期晚的患者存在腹腔微轉移灶的可能性大，而化療藥物對其的根治作用有限。對于pT1、pT2分期的患者，尚無足夠依據決策是否進行預防性腹腔灌注化療，術后也均未發生腹膜轉移。

表1 pT3期結直腸癌有無灌注化療患者臨床資料比較

表2 pT4期結直腸癌有無灌注化療患者臨床資料比較

綜上所述，建議對結直腸癌患者進行術前原發灶分期評估，對于可疑T3分期及以上的患者，在腹腔鏡下結直腸癌根治術中予以雷替曲塞腹腔灌注化療，以預防或延緩腹膜轉移。