重復經顱磁刺激聯合復方海蛇膠囊治療阿爾茨海默病的療效及對神經損傷指標的影響

徐橋 齊鋼橋

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是導致老年癡呆的主要原因，隨著我國人口的不斷老齡化，AD發病率及病死率不斷升高。AD由多種因素相互作用引起的，目前關于其病因尚未明確。治療AD的藥物很多，但多數藥物僅能控制疾病發展，對疾病的治療效果有限。因此，研究AD的發病機制并尋求新的治療藥物具有重要意義[1]。重復經顱磁刺激治療是一種有效、非藥物、無創的治療方法，目前在AD治療中取得了較好的療效[2]。但由于AD的發病機制復雜，單一治療效果可能有限，臨床上常采用多種方法聯合治療，以提高臨床效果。復方海蛇膠囊是腦神經系統治療藥物[3]，可提高AD治療效果[4]。筆者在重復經顱磁刺激的基礎上聯合復方海蛇膠囊治療AD，觀察臨床效果及對神經損傷指標的影響，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年1月至2018年12月臺州市第二人民醫院收治的120例AD患者為研究對象，按隨機數字表法分為觀察組（重復經顱磁刺激+復方海蛇膠囊）和對照組（重復經顱磁刺激），每組60例。兩組患者性別、年齡、受教育年限、體重指數（BMI）和病程比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：（1）首次確診AD；（2）入組前未接受過其他治療；（3）能配合完成治療；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）合并嚴重心血管疾病、腦血管畸形等；（2）既往有腦梗死、腦出血病史；（3）既往有精神疾病史，或合并先天性智力障礙、其他認知功能障礙或其他類型癡呆等；（4）合并嚴重的肝腎疾病；（5）合并惡性腫瘤。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者每晚睡前均予奧沙西泮（15mg/片，批號：20180716，北京益民藥業有限公司）1片口服。（1）對照組給予重復經顱磁刺激治療：使用CCY-IA經顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司）刺激患者雙側前額葉，刺激儀頻率10Hz，線圈直徑12cm，每次刺激30下，每周治療5d、休息2d，共治療8周。（2）觀察組在重復經顱磁刺激治療的基礎上聯合復方海蛇膠囊（0.3g/片，批號：2018062，浙江杭康藥業有限公司）口服，1次/d，1片/次，共治療8周。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組患者治療前后日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）、簡易智力狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）和癡呆程度評定量表（clinical dementia rating，CDR）評分，血清S-100鈣結合蛋白B（S-100 calcium binding protein B，S100B）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）水平以及不良反應。（1）ADL：該量表共 14個條目，采用4級評分法，總評分14～56分，評分越低表明日常生活能力越好。（2）MMSE：該量表共30個條目，滿分30分，評分越高表明認知功能越好。（3）CDR：該量表包含6項功能，每項功能從無損傷到重度損害分為5個等級，根據總的評分標準將6項功能的評定綜合為一個總分，結果以 0、0.5、1、2、3 分表示，評分越低表明癡呆程度越低。（4）治療前后抽取患者外周血，分離血清，采用放射免疫法檢測上述血清學指標。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件，計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后ADL、MMSE、CDR評分比較治療前，兩組患者ADL、MMSE、CDR評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者ADL、CDR評分均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者MMSE評分均升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 2。

2.2 兩組患者治療前后血清S-100B、NSE、MBP水平比較 治療前，兩組患者血清S-100B、NSE、MBP水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者血清S-100B、NSE、MBP水平均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

2.3 兩組患者不良反應比較 兩組患者治療依從性均良好。觀察組有3例頭暈、惡心等不良反應，對照組有1例出現頭暈、惡心等不良反應，差異無統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后ADL、MMSE、CDR評分比較（分）

表3 兩組患者治療前后血清S-100B、NSE、MBP水平比較

3 討論

AD起病隱匿，認知及記憶功能呈進行性下降，多伴有精神和人格異常，是一種年齡相關性的神經系統退行性病變[5]。AD的病理特征為β-淀粉樣蛋白在神經元外沉積，形成大量老年斑；β-淀粉樣蛋白在神經元內沉積形成神經原纖維纏結，其主要成分為過度磷酸化的微管相關蛋白tau；伴有膽堿能神經細胞的數量和突觸數量減少[6]。AD的發病機制較為復雜且尚未完全明確，有線粒體損傷學說、膽堿能神經損傷學說、遺傳與基因突變學說、氧化應激學說等[7]。目前治療AD的藥物主要是通過影響AD患者神經功能物質的表達來緩解AD腦部癥狀，但多數只能緩解患者癥狀[8]，治療效果有限。

重復經顱磁刺激是一種新型的、非創傷性的治療方法，主要通過交變電流產生磁場，再通過磁場產生電流，作用于腦組織的特定區域，使該區域神經細胞去極化，產生生物學效應[9-10]。目前已在帕金森病、睡眠障礙、抑郁癥、神經性疼痛、癲癇、腦卒中、脊髓損傷等疾病治療中取得了較好的效果。近年來研究發現，重復經顱磁刺激在AD治療中也有較好的效果[11-12]。考慮到AD發病機制復雜，單一療法的效果有限，因此臨床上采取多種治療方法聯用，以提高AD的治療效果。復方海蛇膠囊是由海洋生物提取物研制而成的一種腦神經系統治療藥物，對學習記憶能力下降具有防治作用，有助于提高患者運動功能，改善老年人的判斷辨別及記憶能力[13]。復方海蛇膠囊的作用機制可能是降低大腦中谷氨酸水平，促進減退腦功能的恢復，升高乙酰膽堿水平；此外，還有降低血液黏度、改善微循環的作用[14]。相關文獻報道，復方海蛇膠囊可提高AD的治療效果[15]。因此，本研究在重復經顱磁刺激的基礎上聯合復方海蛇膠囊治療AD，結果顯示患者ADL、MMSE、CDR評分明顯改善，表明具有良好的治療效果。

AD患者神經細胞外有β淀粉樣蛋白沉積，可導致線粒體膜損壞、周圍神經細胞膜損傷，降低能量提供，相關神經遞質合成減少，從而引起神經細胞損傷和功能障礙[16]。損傷后的神經細胞內特異性因子被釋放到胞外，穿過血腦屏障進入血液循環，故血液中神經損傷相關指標水平可反映AD患者的神經損傷程度及病情嚴重程度[17-18]。S-100B在血清和腦脊液中的表達水平可反映神經損傷程度，是典型的神經損傷標志物。研究表明，AD患者血清S-100B水平升高[19]。NSE也是常用的神經損傷標志物，AD患者血清NSE水平升高與腦損傷程度關系密切[20]。MBP為神經髓鞘的重要成分，髓鞘被破壞可引起MBP脫落并進入血液循環，導致血清中MBP水平升高，故MBP水平是反映髓鞘損傷的特異性標志物[21]。本研究結果發現，在重復經顱磁刺激的基礎上聯合復方海蛇膠囊治療AD，可明顯降低血清S-100B、NSE、MBP水平，提示可減輕AD患者的神經損傷。觀察組服用復方海蛇膠囊后未明顯增加不良反應的發生，提示復方海蛇膠囊安全性較好。

綜上所述，重復經顱磁刺激聯合復方海蛇膠囊治療AD能提高療效，減少神經損傷。