新冠肺炎患者的藥物治療方案安全性分析

黃麟杰，陳富超，李志浩，李 鵬，熊 琳, 周文波

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院 1. 藥學(xué)部、2. 普外科，湖北 十堰 442008)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)，簡稱新冠肺炎，是新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)導(dǎo)致的急性呼吸道傳染病。有學(xué)者認(rèn)為最早發(fā)生于武漢華南海鮮市場，但其真正起源還需要研究。該疾病現(xiàn)已蔓延至全國，逐漸向世界范圍內(nèi)擴(kuò)散。目前該病的流行病學(xué)特征，臨床特點(diǎn)，診療方案陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道[1]，但是有關(guān)治療藥物在臨床使用的安全性及相關(guān)藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)的報(bào)道較少，因此，我們有必要對現(xiàn)有藥物治療方案在臨床實(shí)際應(yīng)用中的安全性進(jìn)行深入分析，保障患者的用藥安全。目前，我院以收治患者140例，出院71例，為湖北十堰定點(diǎn)救治醫(yī)院之一，本研究擬分析我院已治愈出院COVID-19患者的藥物治療方案，探討藥物治療過程中ADR的發(fā)生情況，為臨床安全用藥提供參考。

1 研究對象與ADR關(guān)聯(lián)性評價(jià)

1.1 研究對象依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，收集2020年2月1日-2月24日由湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院出院的新冠肺炎患者，統(tǒng)計(jì)基本信息，流行病學(xué)，臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，影像學(xué)結(jié)果以及藥物治療信息，ADR發(fā)生情況。

1.2 藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)采用諾氏評估量表對藥物和ADR之間的關(guān)聯(lián)性評價(jià)，≥9分為肯定，5～8分為很可能，1～4分為可能，≤0分為可疑。

2 結(jié)果

2.1 新冠肺炎患者基本情況2020年2月1日至2020年2月24日出院的新冠肺炎患者共71例，其中男性38例，女性33例，平均年齡(41.3±16.7)歲；平均住院日為(10.9±4.4) d，53例患者有武漢疫區(qū)或新冠肺炎確診或疑似患者暴露史，占比74.6%，18例患者未有明顯暴露史，占比25.4%，合并慢性病患者17例。

2.2 臨床特征56例患者因發(fā)熱入院，入院體溫在37.3 ℃～39 ℃之間，30例患者同時(shí)伴有肌肉酸痛，乏力等癥狀， 57例患者出現(xiàn)咳嗽，咳痰，20例患者入院有納差、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀， 11例患者在病程中出現(xiàn)胸悶，氣喘，12例患者入院時(shí)有頭暈、頭疼、失眠等癥狀。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，78.9%例患者入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，40.8%的患者出現(xiàn)CRP升高，25.3%的患者轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)異常，11.3%的患者表現(xiàn)為膽紅素相關(guān)指標(biāo)異常，66.2%的患者白蛋白低于40 g·L-1，1.4%患者出現(xiàn)腎功能異常，11.3%的患者合并有其他呼吸道病原體感染，40.8%的患者血沉升高，14.1%的患者表現(xiàn)為肌紅肌鈣或乳酸脫氫酶的升高，9.8%的患者D2聚體上升。

2.3 治療藥物情況100%的患者入院時(shí)使用了干擾素-α、阿比多爾、大劑量維生素C注射劑和中藥方劑四藥聯(lián)合的方案，25.3%的患者聯(lián)用了3種抗病毒藥物，84.5%的患者使用了莫西沙星注射液，19.7%使用頭孢類抗菌藥，14.1%的患者聯(lián)用了2種抗菌藥物，12.7%的患者使用了糖皮質(zhì)激素，33.8%的患者使用了胸腺法新注射液。

2.4 ADR結(jié)果有26例患者發(fā)生了ADR，發(fā)生率為36.6%，分別發(fā)生于抗病毒藥物、抗菌藥物以及糖皮質(zhì)激素，具體結(jié)果見Tab 1。

Tab 1 Adverse drug reaction of patients with COVID-19(n=71)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋，達(dá)蘆那韋的主要ADR為惡心、嘔吐、腹瀉，部分患者會(huì)有肝功能或血脂異常。達(dá)蘆那韋、洛匹那韋屬于蛋白酶抑制劑，胃腸道反應(yīng)、肝毒性以及血脂異常的不良反應(yīng)，多在首次用藥的初期發(fā)生，血脂異常以甘油三酯升高為主[3]，與本研究在臨床上觀察到的不良反應(yīng)相似。阿比多爾是在肝臟中的藥物濃度最高，可能出現(xiàn)肝功能異常, COVID-19在臨床治療時(shí)長為兩種或三種抗病毒藥物聯(lián)用，抗病毒藥物多有肝功能異常或胃腸道癥狀不良反應(yīng)，臨床應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。

本研究發(fā)現(xiàn)， QT間期的延長的ADR發(fā)生率為6.7%，主要發(fā)生在莫西沙星和干擾素-α聯(lián)用的患者。干擾素-α可引發(fā)QT間期延長、心動(dòng)過速的ADR發(fā)生率在1.3%。莫西沙星、干擾素-α、多索茶堿聯(lián)用時(shí),干擾素-α可以降低茶堿類藥物的清除率，升高血藥濃度，高濃度的多索茶堿與莫西沙星存在藥物相互作用，導(dǎo)致相應(yīng)的血藥濃度升高。新冠肺炎患者在治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗菌藥物，避免濫用，并需要著重關(guān)注多藥聯(lián)合使用時(shí)，藥物相互作用帶來的ADR的上升。

綜上所述，在新冠肺炎患者的治療中，由于特效藥物的缺乏和對及疾病病理認(rèn)識(shí)的局限性[4-5]，多藥聯(lián)用導(dǎo)致ADR發(fā)生率增高。提醒臨床在關(guān)注藥物治療有效性的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)藥物安全性的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的ADR并采取措施。