COVID-19患者洛匹那韋/利托那韋聯合用藥致心動過緩原因分析

趙 亮，艾艷琴，劉 丹，林 煒，陳靜靜，張瀟菡，蘭丙欣

(河南科技大學附屬許昌市中心醫院 1.藥學部，許昌市轉化醫學工程技術研究中心、 2.感染性疾病科、3.呼吸科、4.重癥醫學科, 河南 許昌 461000)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)爆發，在國內及全球范圍內迅速擴散嚴重威脅人類的健康。針對新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染，國家衛健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]中包括α干擾素、洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹作為推薦抗病毒藥物，其治療所引起的藥物不良反應(ADR)值得注意。據報道[2]SARS-CoV可造成心肌損害，出現CKMB及肌鈣蛋白表達水平明顯升高，而近期有關COVID-19患者藥物直接造成心肌損害的報道十分罕見。COVID-19治療中以LPV/r為基礎抗病毒治療的同時抗菌藥物使用也較為普遍[3]。在COVID-19患者治療過程中出現與藥物相關心動過緩病例，并結合相關文獻，分析提出LPV/r及莫西沙星等藥物聯合應用導致心動過緩可能的原因與機制、發生特點及防范策略，以期為臨床COVID-19患者(特別是重型、危重型患者)救治過程中ADR預警及與原發疾病的鑒別提供參考。

1 基本資料

截至2020年2月29日，列入統計數據共救治COVID-19確診患者23例(男性6例、女性17例)，年齡15～61歲，普通型20例、重型3例，所有患者既往史均主訴無心臟疾病史。23例患者按照國家第六版診療方案出院標準已全部出院。對所有患者入院后心電監護及護理記錄中的心率、可能引起心動過緩藥物使用情況進行整理，并對照錄入發生心動過緩期間相關實驗室檢查及心電圖資料。

2 臨床情況分析

23例患者治療方案中均使用了霧化α干擾素，1例為霧化α干擾素+阿比多爾治療，剩下22例均采用基于霧化α干擾素+口服LPV/r為基礎的抗病毒治療，其中11例采用霧化α干擾素+口服LPV/r+阿比多爾。有20例使用霧化α干擾素+LPV/r+莫西沙星治療，同時使用LPV/r+阿比多爾+莫西沙星的有8例；在使用莫西沙星的患者中有3例曾使用靜脈給藥(0.4 g·次-1·d-1)，滴注時間>1.5 h。

對23例患者心電圖監測發現，其中3例患者靜息狀態下持續心率<60次·min-1，呈明顯心動過緩，其中1例QTc明顯延長(見Tab1)。3例患者均使用LPV/r+莫西沙星(其中2例合并有阿比多爾)給藥方案。通過所記錄的患者心電監護數據發現，心動過緩均為聯合用藥72 h后出現；此外，3例患者出現心動過緩時，均未同步顯示與肺部感染加重及氧合指數下降；心電圖PR間期、心肌損傷相關標記物及血鉀也未提示有明顯異常；肝腎功能方面，直接膽紅素有輕微升高，而ATL、AST及血肌酐未見明顯異常。3例患者在進行對癥治療同時并及時停用可疑藥物LPV/r、莫西沙星后，均經72～96 h左右心率逐步趨于正常。

3 討論

3例患者心電圖異常均為單純竇性心動過緩，心動過緩并非在開始治療即發生，而是均發生在起始治療3天之后，結合患者用藥與停藥后的反應，并排除肺部感染加重、心肌損傷、肝腎異常的情況下，出現心動過緩與LPV/r和莫西沙星有直接關系。LPV/r、氟喹諾酮類、阿比多爾、磷酸氯喹均可致心動過緩和/或QTc延長，不同藥物所致患者心動過緩和/或QTc間期延長的機制不同，但作用有可能疊加；但QTc延長與猝死具有相關性，當QTc>460ms時心源性猝死增加2倍[4]。洛匹那韋易被肝藥酶CYP3A4快速代謝，而利托那韋為其強抑制劑，可提高前者血藥濃度。在不同人群中因影響LPV/r代謝的CYP3A4、2D6存在種族與個體差異，導致其血藥濃度及不良反應的不同；LPV/r總體耐受性較好，ADR主要有腹瀉、高血脂、肝功異常等，但之前的研究數據大多來自于艾滋病患者，腹瀉是導致停藥的主要原因，包括尖端扭轉性室性心動過速(TdP)、QTc延長等并不常見[5]。

莫西沙星是氟喹諾酮類中作為一種HERG (human ether-à-go-go-related gene) K+通道阻滯劑，可使QTc延長22%[6]； HERG的突變可致IKr(rapid componentof delayed rectifier potassium channel)減小造成心肌復極化時程顯著延長,而某些藥物可選擇性地阻斷心肌IKr[7]。連續四天口服莫西沙星可能引起QTc延長，且血漿濃度與QTc延長之間存在定量關系[8]。莫西沙星代謝雖然不受CYP酶系影響，但其主要通過UDT1A1的葡萄糖醛酸苷代謝，與LPV/r是否存在藥物基因組相互作用目前還不十分明確。同時需要關注低鉀血癥可導致的心肌細胞外向鉀電流減弱，造成心肌細胞的復極減慢，心肌細胞的動作電位時程延長，造成QTc間期延長。

Tab 1 Laboratory tests during bradycardia in patients with minimal heart rate

*Time is expressed in days of admission;**Lowest daytime heart rate monitoring during resting state during bradycardia#QTc,Myocardial enzymes,PBNP,Myocardial enzymes,Oxygenation index,liver and kidney function are monitored at the same time

使用LPV/r治療時應對患者心臟基礎情況及電解質進行充分評估，并盡量避免包括莫西沙星在內的氟喹諾酮類、磷酸氯喹等的聯合用藥；當單藥或聯用影響QTc藥物時，應注意在d 3及之后患者的主訴、體征，嚴密監測心電圖變化；如存在心率減慢或QTc延長趨勢時，在排除電解質紊亂(特別是低鉀血癥)、心肌損傷等情況下，應及時停用LPV/r、氟喹諾酮類等藥物。在使用LPV/r時，應及時補鉀以維持電解質平衡，以避免出現心臟嚴重不良反應的發生。有最新研究指出[9]，新冠肺炎發病與免疫系統密切相關，是病毒與機體免疫系統的“互相博弈”過程，進一步探索免疫應答機制，闡明相關靶點和信號通路，為臨床診療和基礎研究提供科學依據。