SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的能量代謝的相關(guān)研究進展

[摘要] 2型糖尿病是由胰島素分泌不足和缺乏導致，SGLT2抑制劑在治療2型糖尿病的能量代謝上有著明顯作用。SGLT2抑制劑對于治療2型糖尿病在能量代謝、血壓、體重方面都有一定的促進作用，但是其也存在真菌感染、腎臟損害等不良反應，通過對SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的相關(guān)研究，探析其能量代謝的機理、效果，以期為糖尿病藥物研究者提供參考。

[關(guān)鍵詞] SGLT2;糖尿病;能量代謝

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）02（a）-0197-02

Research Progress on Energy Metabolism of SGLT2 Inhibitor in the Treatment of Type 2 Diabetes

LONG Rong

The Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming， Yunnan Province，? 650021 China

[Abstract] Type 2 diabetes is caused by insufficient and insufficient insulin secretion. SGLT2 inhibitors have a significant role in energy metabolism in the treatment of type 2 diabetes. SGLT2 inhibitors have certain promoting effects on energy metabolism， blood pressure， and weight in the treatment of type 2 diabetes， but they also have adverse reactions such as fungal infections and kidney damage. Through the related research on SGLT2 inhibitors to treat type 2 diabetes， the mechanism and effect of energy metabolism are expected to provide a reference for researchers of diabetes drugs.

[Key words] SGLT2; Diabetes; Energy metabolism

當前，糖尿病已經(jīng)成為臨床上比較常見的一類內(nèi)分泌性疾病，主要發(fā)生在中老年群體中，且在男性中的發(fā)病率高于女性，糖尿病的發(fā)病機制主要與胰島素抵抗和分泌不足有關(guān)，其中以2型糖尿病最為常見。2型糖尿病如果不能得到及時治療，可引發(fā)一系列的并發(fā)癥，嚴重威脅患者身體健康和生命安全。SGLT2抑制劑治療2型糖尿病是當前較為先進的治療手段，下文對SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的相關(guān)研究，探析其能量代謝的機理、效果，以期為糖尿病藥物研究者提供一點思考。

1? 糖尿病患者的能量代謝概況

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用不足[1]，從而造成人體對糖的代謝發(fā)生紊亂的一種以高血糖癥為主要特征的代謝性疾病。糖尿病主要分為Ⅰ型糖尿病和2型糖尿病（diabetes mellitustype 2，T2DM）[2]2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病，主要是因為胰島素抵抗或者是胰島素分泌不足導致胰島素相對缺乏。

目前，關(guān)于T2DM的治療主要有兩種途徑，一種是增加糖代謝，也就是促進胰島素的分泌，直接補充外源性的胰島素，或者是增強胰島素的敏感性;另一種是減少血液中葡萄糖的攝入，例如抑制腎臟、肝臟的糖異生，減少腸道內(nèi)糖的攝入及吸收等。近年來，科學開始關(guān)注SGLT2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑的研發(fā)。

關(guān)于2型糖尿病的發(fā)病機制，目前還尚未有定論。現(xiàn)有與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)的主要是胰島α細胞功能異常、β細胞功能缺陷、胰島素抵抗、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌缺陷、胰島α細胞功能異常等[3]。

2? SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的能量代謝機制

近年來，學者高度關(guān)注SGLT-2抑制劑，將應用于治療糖尿病和DKD得到了廣泛的關(guān)注。SGLT-2抑制劑主要是通過降低近端小管對葡萄糖的重吸收，從而達到降低血糖的目的。SGLT2特定表達于腎近曲小管S1段，主要是以1：1比例來對鈉和葡萄糖進行系統(tǒng)運轉(zhuǎn)，從而完成腎小管剩余約90%的葡萄糖的重吸收[4]，剩下約10%葡萄糖主要是由SGLT1轉(zhuǎn)運。SGLT1是一種葡萄糖/半乳糖轉(zhuǎn)運載體，具有高親和力、低容量特征，特定表達于近曲小管S3段的上皮細胞表面，在小腸和其他組織上也存在。腎糖閾可以使病理性升高，而SGLT2抑制劑可以大大降低腎糖閾，可以使人體減少對于葡萄糖的吸收，在此機理下SGLT2抑制劑有較好的降血糖以及防范細胞糖毒性的功效。同時，SGLT2抑制劑通過依賴血漿葡萄糖的濃度來促進尿糖的排泄，當患者出現(xiàn)低血糖時，SGLT-2將腎小管腔內(nèi)的葡萄糖逆濃度梯度轉(zhuǎn)運至PTEC內(nèi)，通過順濃度梯度與Na+的共同作用，細胞內(nèi)的葡萄糖能夠從新進入人體循環(huán)系統(tǒng)，防范低血糖的發(fā)生，對于血糖起到很好的調(diào)節(jié)作用。

2型糖尿病患者由于能量物質(zhì)過剩，在能量物質(zhì)的代謝上也存在缺陷，導致能量利用率不高，身體負荷重。SGLT-2抑制劑能夠防止2型糖尿病患者的能量丟失，同時能夠提升2型糖尿病患者能量轉(zhuǎn)化效率，從而改善患者的能量代謝功能[5]。SGLT2抑制劑能夠改善2型糖尿病患者胰島素/胰高血糖素指標，患者的β-羥丁酸等物質(zhì)能夠得到快速而有效的利用，有效地提高了O2的攝取和轉(zhuǎn)換。胰島細胞對SGLT2抑制劑的作用機制沒有任何影，隨著胰島β細胞功能的喪失，SGLT2抑制劑的療效不會受到任何影響。只是SGLT2抑制劑只能降低腎糖閾，而不能改變腎糖閾，使得低血糖風險很低。在臨床實踐中，SGLT2抑制劑的使用幾乎不會增加血糖風險。

3? SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的能量代謝途徑

SGLT-2抑制劑促進尿糖排泄的同時，也使得2型糖尿病患者的能量代謝發(fā)生變化。越來越多的研究認為，SGLT-2抑制劑能夠防止2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪堆積，而2型糖尿病患者中高血壓、高血脂發(fā)病率較高，SGLT-2通過內(nèi)臟脂肪堆積的防范，能夠降低患者心血管不良事件的發(fā)生風險。因此，SGLT-2抑制劑不僅能夠降低血糖，還有較好的降壓、降脂和保護心血管的作用。同時SGLT-2抑制劑上調(diào)糖異生相關(guān)酶，對于血糖起到雙向調(diào)節(jié)的作用，防范2型糖尿病患者出現(xiàn)低血糖。SGLT-2 抑制劑能夠防范胰島素抵抗，因此對于非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD）患者也有一定的療效，可為NAFLD的治療提供新的方案。Sasaki等認為[6]，SGLT-2抑制劑能夠大大地下調(diào)近端小管細胞內(nèi)NADH/NAD+比值，提高信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1（Sirt1）活性，從而上調(diào)糖異生相關(guān)酶的表達。

4? SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的能量代謝效果

目前，SGLT2抑制劑的相關(guān)實驗研究已經(jīng)得到了證實。SGLT2抑制劑不僅可以降低機體體重、尿酸、血壓、機體糖化血紅蛋白（HbA1c）等，而且能夠大大降低尿蛋白，對DKD患者具有間接的甚至是直接的腎臟保護作用。

學者進行了一項口服SGLT2抑制劑恩格列凈治療2型糖尿病的試驗，研究結(jié)果表明[7]SGLT2抑制劑能夠保護2型糖尿病患者的腎功能，防范糖尿病腎病的發(fā)生。但是，目前SGLT2抑制劑對于防范糖尿病腎病的作用機制還不明確，其可能與SGLT2抑制劑能減少腎小球早期高濾過等因素有關(guān)。在T2DM中，SGLT2抑制劑的腎臟保護功能已經(jīng)得到了廣泛的認可，SGLT2抑制劑通過降低腎臟超濾減緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，對腎功能正常、尿蛋白正常的T2DM患者也起到了腎臟保護作用。

幾乎所有的臨床試驗均表明，SGLT2抑制劑與胰島素聯(lián)合治療[2]，在減輕T2DM體重方面有重要的作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑的使用劑量與患者體重的減輕是存在相關(guān)性的，SGLT2抑制劑使用量越高，患者體重減輕也越多。在格列凈治療類似患者的研究中，也可以觀察到機體體重降低。應用達格列凈治療12周，新診斷2型糖尿病患者的體重下降2.0～2.5 kg。新診斷2型糖尿病患者體重降低的可能機制為由于患者尿糖排泄和能量代謝的改善，導致患者身體水分減少，以及體內(nèi)脂肪的分解是導致患者體重減少的可能因素。SGLT2抑制劑治療期間，對于GFR的改變和影響在腎功能正常的患者和糖尿病腎病患者中并未表現(xiàn)出明顯的區(qū)別。患者服用SGLT2抑制劑后的前幾周GFR值會下降，但之后會慢慢上升，2型糖尿病患者在停用SGLT2抑制劑后GFR值會恢復到基線水平。

5? 研究進展總結(jié)

目前有限的臨床研究表明，作為2型糖尿病的補充治療，SGLT2抑制劑的治療療效是肯定的。SGLT2抑制劑是一種很有前途的胰島素輔助治療藥物，不僅能夠有效地改善血糖及糖化血紅蛋白，降低體重，使每日胰島素用量減少，而且能夠有效地降低血壓，對心血管和腎臟具有良好的保護功能，對于未發(fā)生和已發(fā)生的腎病以及改善腎臟纖維化均具有預防和保護作用。然而，目前對于SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的研究還缺乏大樣本量的研究，目前的研究樣本小、時間短，對于SGLT2抑制劑治療2型糖尿病機制還缺乏進一步的分析。因此，對于SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的長期療效和存在的風險還有待于進一步探索研究。

[參考文獻]

[1]? 蔣榮.SGLT2抑制劑藥物治療Ⅱ型糖尿病[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2016，3（22）：4516-4517.

[2]? 高峰，李利萍，李歡，等.糖尿病的前沿治療藥物與治療方案[J].醫(yī)藥導報，2016，35（7）：679-687.

[3]? 張路平，任悅，秦蘭，等.鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑研究進展[J].中國新藥雜志，2016，25（10）：1139-1144.

[4]? 繆洪蕓，李斌，任偉.治療2型糖尿病新藥：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑[J].重慶醫(yī)學，2016，45（15）：2139-2142.

[5]? 王朝云，孫靜文，李科標，等.SGLT2抑制劑在2型糖尿病伴中度腎功能損害人群中應用的Meta分析[J].中國新藥雜志，2018，27（22）：2693-2699.

[6]? Sasaki. The kidney and type 2 diabetes mellitus： therapeutic implications of SGLT2 inhibitors[J].Postgraduate medicine，2016，128（3）：290-298.

[7]? 加拿大評估SGLT 2抑制劑的胰腺炎風險[J].中國醫(yī)藥導刊，2018，20（10）：609.

（收稿日期：2019-11-02）[作者簡介] 龍茸（1994-），女，彝族，云南昆明人，在讀專碩研究生，研究方向：內(nèi)分泌。