前列腺癌患者生存隨訪調查及預后影響因素研究*

雷海科 宋彥平 李小升 趙玉蘭 何 美 劉海霞 周 宏

1.重慶大學附屬腫瘤醫院腫瘤防治辦公室（重慶 400030）；2.重慶大學附屬腫瘤醫院泌尿腫瘤科（重慶 400030）；3.重慶大學附屬腫瘤醫院病案統計室（重慶 400030）；4.重慶大學附屬腫瘤醫院醫保管理部（重慶 400030）；5.重慶大學附屬腫瘤醫院醫務部（重慶 400030）

前列腺癌的全球發病率位居男性惡性腫瘤中的第二位[1]。 其中美國前列腺癌的發病率已超過肺癌成為第一位危害男性健康的惡性腫瘤， 每年新發病例達16.5萬例[2]。 前列腺癌最常見的病理類型是腺泡腺癌，其次是導管內癌、導管腺癌等[3]。 我國前列腺癌發病率雖然遠低于歐美國家， 但近年來其發病率呈快速增長的趨勢， 發病率從2009 年的9.92/10 萬上升到2015 年10.23/10 萬[4-6]。 據國家癌癥中心最新數據顯示，2015 年我國男性前列腺癌發病率為10.23/10 萬 （中標率為5.59/10 萬），排名男性惡性腫瘤發病率第六位；死亡率為4.36/10 萬（中標率為2.61/10 萬），排名第十位[5]。 重慶市自1999 年開始腫瘤登記工作以來，尚未有大樣本前列腺癌患者生存狀況的研究報道， 本研究利用重慶市腫瘤特病辦理中心收集的1834 例前列腺癌特病患者資料，通過醫院隨訪中心進行近3 年的隨訪，進一步了解重慶市前列腺癌患者的臨床特征、 預后狀況和影響因素等， 為后期前列腺癌的預防和治療措施的制定提供參考依據。 現將研究結果報告如下：

資料與方法

一、一般資料

采用回顧性隊列研究方法。 收集重慶市惡性腫瘤特病辦理系統中2000 年1 月至2018 年12 月確診治的1834 例前列腺癌患者的臨床病歷資料， 患者平均年齡74.24±8.55歲，年齡范圍為47～98歲。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，患者或其家屬辦理特病時均簽署過知情同意書。

二、納入標準和排除標準

納入標準：(1) 年齡≥18 周歲，(2) 無特殊重大疾病史，(3)患者病歷資料齊全，確診為前列腺癌；排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤，(2)因惡性腫瘤轉移或者轉移部位不同等重復辦理特病。

三、觀察指標

主要包括人口學特征（年齡、民族、婚姻、職業），臨床治療信息（是否行根治術、TNM 分期等）， 隨訪數據（生存狀況相關信息）。

四、隨訪

采用電話及門診或住院復查等方式進行隨訪，了解患者生存情況。 利用主動隨訪和被動隨訪相結合的方式獲取患者的生存結局信息。 隨訪時間間隔的參考了國內其他研究[7]。 采用患者首次辦理特病記錄的確診日期作為該患者觀察生存率的時間起點， 計算方法為首次確診惡性腫瘤到隨訪截止時的區間長度、 或者到該患者死亡日期的長度。 隨訪時間截止2018 年12 月。

五、統計方法

本研究采用SPSS22.0 的統計軟件進行統計分析，計量資料采用Mean±SD（x±s）的形式表示，計數資料采用絕對數（%）表示；采用Kaplan-Meier 法計算生存率；單因素分析采用Log-rank 檢驗進行生存情況分析，多因素分析采用Cox 比例風險回歸模型進行分析； 采用GraphPad Prism8.0 繪制生存曲線； 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一、人口學特征及臨床分組結果

2000 年1 月～2018 年12 月期間，數據庫中一共收集1834 例前列腺癌患者，平均年齡（74.24±8.55）歲，中位年齡75歲，年齡最小47歲，最大98歲，其中大于等于75歲的患者人數最多，940 例（占51.25%）；漢族患者1814 例（占98.91%）；已婚患者1755 例（占95.69%）；患者職業是企業單位和（或）工人的人數較多，有785例（占42.80%）；患者住院時間在10-19 天的有836 例(占45.58%)；有780 例患者有臨床分期，其中III-IV 患者較多，614 例（占78.72%），其它詳見表1。

表1 前列腺癌患者人口學特征分布情況(%)

二、生存隨訪及單因素分析結果

研究期間， 成功隨訪到1486 例前列腺癌患者，隨訪成功率占81.03%，其中1103 例患者存活；分析結果顯示，所有研究對象的中位生存時間為78.54 個月(95%CI:70.39-86.69)，1、3、5 年觀察生存率分別為93.19%、74.79%、62.43%。 單因素分析結果顯示：不同年齡段、浸潤深度（T）、有無陽性淋巴結（N）、是否遠處轉移（M）、臨床分期、是否行根治術、分化程度的患者預后差異均有統計學差異，不同民族、婚姻狀況、職業、住院時間的患者預后差異無統計學意義； 年齡越大的患者預后越差，其中小于等于59歲年齡段的患者預后最好，5 年生存率達到58.31%；T 分期越大，患者預后越差；無淋巴結轉移的患者預后要好于有淋巴結轉移的患者； 無遠處轉移的患者預后好于有轉移的患者； 臨床分期越早的患者預后越好， 其中I-II 期的患者5 年生存率達到80.14%； 行根治術治療的患者生存預后要好于未行手術治療的患者； 分化程度高的患者生存預后好于分化程度低的患者；詳見表2。

三、多因素分析結果

采用條件向前法建立多因素COX 回歸模型， 確定α=0.20，將年齡段、職業、分化程度以啞變量的形式納入，將浸潤深度（T）、有無陽性淋巴結（N）、是否遠處轉移（M）、臨床分期、是否行根治術變量直接納入多因素COX 回歸模型進行分析。 變量賦值情況及變量納入方式詳見表3。

多因素分析結果顯示：有無陽性淋巴結（N）、是否遠處轉移（M）、是否行根治術治療是影響前列腺癌患者生存預后的獨立危險因素， 其中行根治術治療是影響前列腺癌患者預后的保護因素，詳見表4。

表2 前列腺癌患者隨訪生存情況

表3 COX 回歸模型變量賦值

表4 影響前列腺癌患者預后的多因素分析

將多因素分析有意義的變量（A.所有患者，B.有無陽性淋巴結，C.是否遠處轉移，D.是否行根治術）繪制生存曲線圖，詳見圖1。

圖1 前列腺癌不同群體患者生存曲線圖

討 論

前列腺癌是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一。 2018 年全球新增128.25 萬例前列腺癌患者，發病率排第四， 是僅次于肺癌的第二位高發男性惡性腫瘤；死亡患者55 萬例，是導致男性癌癥死亡的第五大原因[1]。1998-2002 年中國前列腺癌發病率為4.36/10 萬，2009 年上升至9.92/10 萬[6]，1998-2008 年中國腫瘤登記地區男性前列腺癌發病率年均增長12.07%[8]，前列腺癌死亡率年均增長8.44%[9]。 自2008 年起，前列腺癌成為泌尿系統中發病率最高的惡性腫瘤。2015 年，其發病率達到10.23/10 萬，新發病例7.2 萬人，死亡率達到4.36/10 萬，死亡人數3.1 萬人[5]。 可見前列腺癌是危害我國男性健康的主要惡性腫瘤之一。

目前， 國內關于以人群為基礎的前列腺癌患者生存率的調查研究結果報道并不多。2015 年的數據揭示，我國前列腺癌患者的5 年生存率僅為66.4%， 預后較差[10]。 本次研究結果顯示前列腺癌患者的中位生存時間為78.54 個月（95%CI:70.39-86.69），1、3、5 年觀察生存率分別為93.19%、74.79%、62.43%。 其5 年生存率與Hongmei Zeng 等基于中國17 個癌癥登記處的基于人群的數據研究結果的66.4%基本一致[11]；但低于《柳葉刀》2018 年數據， 其結果顯示2010-2014 年間我國21個醫療機構登記的12380 例前列腺癌患者5 年生存率為69.2%[12]； 也顯著低于復旦大學附屬腫瘤醫院的數據， 據該院隨訪統計，2008 年到2016 年住院治療的3269 例前列腺癌患者，5 年生存率為82.6%。 這可能與研究時間以及納入研究對象的范圍不同等因素有關，如復旦大學附屬腫瘤醫院總體治療水平較高。 而本研究是基于辦理前列腺癌特病的患者， 包括市各級醫院診治的前列腺癌患者。

前列腺癌的發生發展是包括種族、遺傳等多因素相互作用的結果。 本次研究結果顯示不同年齡段、浸潤深度、有無陽性淋巴結、是否遠處轉移、臨床分期、是否行根治術、分化程度的患者預后差異為影響患者預后的因素，其中有無陽性淋巴結、是否遠處轉移、是否行根治術是影響前列腺癌患者生存預后的獨立危險因素，其中行根治術治療是影響前列腺癌患者預后的保護因素。

腫瘤臨床分期是綜合考慮了腫瘤浸潤深度與周圍臟器的關系以及是否轉移等多種因素的綜合結果，而這些因素都可能影響患者的生存預后。 本次結果證實浸潤深度、有無陽性淋巴結、是否遠處轉移、臨床分期是影響前列腺癌生存預后的影響因素， 其中無陽性淋巴結、是否遠處轉移是者生存預后的獨立危險因素，無淋巴結轉移的患者預后要好于有淋巴結轉移的患者；無遠處轉移的患者預后好于有轉移的患者； 與其他研究結論基本一致[13]。

是否行根治術、 分化程度也是影響前列腺癌患者預后的因素，其中是否行根治術是獨立危險因素，是影響前列腺癌患者預后的保護因素。 這可能因為診斷早、分期早，病情可治愈的可能性大，患者可能會選擇系統完整的治療方式（如手術+輔助內分泌、放療等）。 能夠手術的患者多是預期壽命大于10 年的患者，年齡大的患者治療多選擇非手術治療。 本次研究同樣顯示年齡越大的患者預后越差，其中小于等于59歲年齡段的患者預后最好，5 年生存率達到58.31%；種族是確認的前列腺癌發生的危險因素， 是否為影響前列腺癌預后的危險因素目前尚未得出一致的結論， 有研究結論為種族是影響前列腺癌患者預后的危險因素[14-15]，也有研究結論認為種族與前列腺癌預后無關[16]。本次研究結果尚不能證明種族與預后有關聯， 這可能與本次研究的人群都屬亞洲人群有一定的關系。

早診早治是提高前列腺癌預后的重要手段。 目前前列腺癌的治療方法主要包括早期根治性手術或根治性放療、晚期內分泌治療、化療等，早期根治性治療是目前前列腺癌治療最有效的方案。 《2018 年美國癌癥統計年報》顯示， 美國癌癥死亡率從1991 年開始， 連續20 多年下降，前列腺癌降低52%[2]。新發前列腺癌病例中，接近91%的患者為臨床局限型早期前列腺癌，5 年生存率99.5%。我國前列腺癌患者的分期構成及治療與西方發達國家存在著巨大差別，我國的新發病例中僅30%為早期患者。據林恒娜等研究全球男性前列腺癌平均發病年齡68.82歲，而本研究前列腺癌平均年齡74.24±8.55歲，中位年齡75歲，且診斷時分期較晚[17]。 因此，如何高效的篩查出有意義的早期前列腺癌，是提高前列腺癌患者治療水平，延長患者的生存時間。 是目前臨床重要研究方向之一。

本研究的局限： 本研究前期沒有設計收集根治性放療等其他治療方式的數據， 缺失對這部分內容進行分析。 還有部分患者由于電話號碼缺失、其他聯系方式丟失以及資料不全等排除在研究對象之外， 可能會對研究結果造成一定的影響。 另外，前列腺癌的發生進展可能與遺傳[18]、飲食結構（如高動物脂肪飲食等）有關[19-20]，本次研究尚未獲得這些數據，希望在后期研究中能夠增加這類變量。

前列腺癌有發病緩、病程長、預后好的特點，但我國前列腺癌患者5 年生存率與西方發達國家差距巨大，因此如何加強高風險人群的篩查，提高前列腺癌早期發現率，以及提升整體診治水平等是今后前列腺癌防治工作的重點所在，需要每一位臨床工作者共同努力。