沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全的臨床療效研究

金子安，陳陽

慢性心力衰竭是心血管疾病持續(xù)存在的一種嚴(yán)重臨床綜合征［1］，其不僅導(dǎo)致患者心功能明顯減退，而且常伴有腎功能的損傷。而腎功能的損傷又會(huì)加劇心功能的惡化，嚴(yán)重影響慢性心力衰竭患者的預(yù)后［2-3］。目前，在射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的治療過程中，藥物治療仍然是基礎(chǔ)。近年重組人腦利鈉肽、左西孟旦、伊伐布雷定及沙庫巴曲纈沙坦等新型藥物相繼應(yīng)用于臨床，使射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭患者的藥物治療再上一個(gè)新的臺(tái)階，取得了明確的療效，并且獲得了各國(guó)指南的推薦、認(rèn)可［1，4-5］。2017年7月，沙庫巴曲纈沙坦（商品名：諾新妥）在國(guó)內(nèi)獲批上市［6］，但其應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的相關(guān)研究較少，目前尚屬起步階段。為此，筆者通過觀察沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全的臨床療效，總結(jié)、探討其作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年10月—2018年10月在濰坊市中醫(yī)院心血管病科住院治療的射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者64例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組，各32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南中射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%［7］；符合腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎小球?yàn)V過率（GFR）為 15～59 ml·min-1·1.73（m2）-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）低血壓〔收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕、惡性心律失常、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者；（2）近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過血栓栓塞的患者；（3）合并心包疾病、心肌炎、嚴(yán)重的心臟瓣膜病、肥厚性心肌病及限制性心肌病患者；（4）嚴(yán)重的肝功能異常患者；（5）電解質(zhì)紊亂難以糾正患者；（6）原發(fā)性腎臟疾病患者。本研究經(jīng)濰坊市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬在充分了解本研究過程的基礎(chǔ)上同意并簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組予以纈沙坦（北京諾華制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217，起始劑量40 mg，1次/d，逐漸增至最大劑量160 mg，2次/d）、倍他樂克緩釋片（英國(guó)阿斯利康公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J201X0098，起始劑量12～24 mg，1次/d，逐漸增至最大劑量190 mg，1次/d）及其他西藥治療。治療組予以沙庫巴曲纈沙坦（商品名：諾新妥，瑞士諾華公司，中國(guó)藥品電子監(jiān)管碼：83490530000004849741，起始劑量25～100 mg，2次/d，逐漸增至最大劑量200 mg，2次/d）、倍他樂克緩釋片及其他西藥治療；如患者入組前服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），須停用48 h后換用沙庫巴曲纈沙坦，根據(jù)患者耐受情況，將沙庫巴曲纈沙坦加至個(gè)人耐受最大劑量或目標(biāo)維持劑量。腎功能不全患者臨床處置措施：（1）給予病因治療；（2）消除危險(xiǎn)因素；（3）給予對(duì)癥支持治療。兩組治療療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 收集兩組一般資料，包括性別、年齡、吸煙（連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上定義為吸煙）史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓及穩(wěn)定型心絞痛、糖尿病、心律失常發(fā)生情況。

1.3.2 治療前后左心室功能參數(shù) 治療前及治療后6個(gè)月，由2名固定的、具有豐富經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師職稱的超聲醫(yī)師采用經(jīng)胸檢測(cè)法，利用美國(guó)飛利浦公司生產(chǎn)的彩色多普勒心臟超聲儀對(duì)患者完成彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)。測(cè)量指標(biāo)為：左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、LVEF。

1.3.3 治療前后白介素（IL）-1、IL-6、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、腎小球?yàn)V過率（GFR） 治療前及治療后6個(gè)月，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者肘靜脈血4 ml，分離血清后，采用酶聯(lián)免疫熒光法檢測(cè)血清IL-1、IL-6、NT-proBNP、血肌酐（Scr），采用比色法檢測(cè)尿素氮（BUN），試劑盒由武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。計(jì)算GFR。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血管神經(jīng)性水腫、低血壓、高鉀血癥、咳嗽、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后觀察指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究過程中脫落患者4例（1例失聯(lián)，1例沒有按規(guī)定服用藥物，2例死亡），最終納入患者60例，其中治療組31例、對(duì)照組29例。

2.2 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓及穩(wěn)定型心絞痛、糖尿病、心律失常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 兩組治療前后左心室功能參數(shù)比較 兩組治療前LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療后LVEDD、LVESD小于對(duì)照組，LVEF大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、治療組治療后LVEDD、LVESD分別小于本組治療前，LVEF分別大于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 兩組治療前后IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比較 兩組治療前IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療后IL-1、IL-6、NT-proBNP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后GFR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組、治療組治療后IL-1、IL-6、NT-proBNP分別小于本組治療前，GFR分別大于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

慢性心力衰竭是心臟的收縮或舒張功能降低引起的一組復(fù)雜而嚴(yán)重的臨床綜合征，可引發(fā)全身組織、器官的灌注不足［8-9］，其中腎功能不全是其常見的合并癥，其發(fā)病率高達(dá)29.7%［10］。慢性心力衰竭患者一旦合并腎功能不全，預(yù)后更差，且合并腎功能不全是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。既往研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭的治療中有明確的療效，并且獲得了各國(guó)指南的推薦、認(rèn)可［1，4-5］。但其應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的相關(guān)研究較少。為此，本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全的臨床療效。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組治療前后左心室功能參數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of parameters of left ventricular function between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后左心室功能參數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of parameters of left ventricular function between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 29 59.7±4.0 57.0±4.8a 48.1±3.4 42.5±3.2a 34.8±3.1 43.3±3.2a治療組 31 61.1±3.9 51.0±5.0a 49.2±3.7 39.7±3.4a 35.5±3.0 48.6±4.1a t值 -1.351 4.731 -1.152 3.186 -0.921 -5.528 P值 0.182 ＜0.001 0.254 0.002 0.361 ＜0.001

表3 兩組治療前后IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比較（±s）Table 3 Comparison of IL-1，IL-6，NT-proBNP and GFR between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后IL-1、IL-6、NT-proBNP、GFR比較（±s）Table 3 Comparison of IL-1，IL-6，NT-proBNP and GFR between the two groups before and after treatment

注：IL=白介素，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，GFR=腎小球?yàn)V過率；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) IL-1（ng/L） IL-6（ng/L） NT-proBNP（pg/L） GFR〔ml·min-1·1.73（m2）-1〕治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 29 109.3±12.5 100.7±7.8a 109.3±14.1 93.8±11.3a 4 110±1 026 620±168a 42.8±8.9 65.0±10.0a治療組 31 109.1±13.9 93.8±6.8a 106.8±12.1 85.5±8.9a 4 175±960 522±125a 42.2±9.3 66.2±8.6a t值 0.082 3.669 0.759 3.183 -0.255 2.577 0.226 -0.511 P值 0.935 0.001 0.451 0.002 0.800 0.013 0.822 0.612

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的主要代表藥物，是一種鹽復(fù)合物，由沙庫巴曲和纈沙坦以1∶1摩爾比例結(jié)合而成，可以通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶，使內(nèi)源性利鈉肽的降解減緩，提高心房鈉尿肽的水平，并抑制醛固酮的激活，同時(shí)由纈沙坦抑制沙庫巴曲帶來的血管緊張素I、Ⅱ和內(nèi)皮素1升高的不利作用，進(jìn)而起到改善心肌重構(gòu)的作用，使患者的LVEDD、LVESD降低，LVEF升高［12］。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后LVEDD、LVESD小于對(duì)照組，LVEF大于對(duì)照組；對(duì)照組、治療組治療后LVEDD、LVESD分別小于本組治療前，LVEF分別大于本組治療前；提示纈沙坦、倍他樂克片緩釋片等藥物能夠明顯改善射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的左心室功能，而沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦的改善效果更好。

大量研究表明，炎性因子在心力衰竭的病程進(jìn)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其能夠介導(dǎo)炎性因子產(chǎn)生，使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)心室重構(gòu)，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展［13-16］，這些炎性因子主要包括IL-1、IL-6。有研究表明，血清IL-1水平越高，患者心力衰竭的嚴(yán)重程度可能越高［17］。國(guó)內(nèi)外的研究表明，IL-6能夠作為反映慢性心力衰竭嚴(yán)重程度的重要參考指標(biāo)［18-19］。IL-1、IL-6通過減少鈉的排出，增加體內(nèi)液體潴留，使腎靜脈的壓力增高，進(jìn)而引起GFR的改變，逐步發(fā)展為腎功能不全，致使血清IL-1、IL-6水平更高，形成惡性循環(huán)。NT-proBNP是慢性心力衰竭診斷、預(yù)后及監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)，其水平在合并腎功能不全患者中更高，可能是心臟壓力、容量超負(fù)荷或腎清除減少導(dǎo)致的。因此，血清IL-1、IL-6、NT-proBNP水平可以作為慢性心力衰竭合并腎功能不全患者預(yù)后的重要監(jiān)測(cè)因子。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后IL-1、IL-6、NT-proBNP低于對(duì)照組；對(duì)照組、治療組治療后IL-1、IL-6、NT-proBNP分別小于本組治療前，GFR分別大于本組治療前；提示纈沙坦、倍他樂克片緩釋片等藥物能夠明顯降低IL-1、IL-6、NT-proBNP，而沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦的降低效果更明顯，且不增加腎臟負(fù)擔(dān)。

沙庫巴曲纈沙坦通過使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）生成增多，發(fā)揮舒張血管、降低體循環(huán)血管阻力、排泄尿鈉、利尿、減少血漿容量的作用，調(diào)節(jié)血容量、血壓及水鈉平衡，使腎小球小動(dòng)脈擴(kuò)張，從而增加GFR［20］。另外，內(nèi)源性利鈉肽還能抑制腎素及醛固酮的分泌，從而減少心肌細(xì)胞的凋亡，減輕心肌重構(gòu)、心室肥厚及纖維化，同時(shí)還能減少腎臟的纖維化，使腎臟的血流動(dòng)力學(xué)得到改善［21］。研究表明，ARNI在治療慢性心力衰竭方面，與依那普利相比，使心血管死亡或心力衰竭住院發(fā)生率降低20%［22-23］。中國(guó)學(xué)者魏云杰等［6］觀察4個(gè)月發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦能夠有效改善高齡射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者的心腎功能。因此，沙庫巴曲纈沙坦預(yù)期可能取代ACEI或ARB成為治療射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功不全的藥物［24］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)，提示沙庫巴曲纈沙坦安全性較高。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可降低射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的血清IL-1、IL-6、NT-proBNP，升高GFR，同時(shí)改善患者心腎功能，且安全性較高。但由于目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，且本研究樣本量較小，本研究結(jié)果可能存在一定偏倚，故仍有待進(jìn)行多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

作者貢獻(xiàn)：金子安進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，撰寫論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；金子安、陳陽進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，論文修訂，英文修訂。

本文無利益沖突。