含砷劑方案治療急性早幼粒細胞白血病的分析

劉馮 賈海鵬 段衍超

[摘要] 目的 回顧性分析急性早幼粒細胞白血病患者予以含砷劑及非砷劑方案的療效及成本的差異。 方法 選擇2012年12月～2016年12月桂林醫學院附屬醫院初治的成人急性早幼粒細胞白血病患者27例，依據誘導方案不同分為觀察組（12例）與對照組（15例），觀察組予以含砷劑方案、對照組予以非砷劑方案，比較兩組療效及不良反應、成份血用量、診療費用的差異。 結果 兩組完全緩解率，獲得CR所需時間，2年總生存率，紅細胞、血小板、血漿等用量及診療時長、診療費用等比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05）。 結論 急性早幼粒細胞白血病患者誘導治療采用含砷劑方案與非砷劑方案的療效和成本相似，仍需大樣本量進一步研究。

[關鍵詞] 急性早幼粒細胞白血病;誘導方案;砷劑;治療;成本

[中圖分類號] R733.71 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（b）-0061-05

Analysis on the treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic-containing agent regimen

LIU Feng1 ? JIA Haipeng2 ? DUAN Yanchao2

1.Department of Hematology， Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin ? 541001， China; 2.Department of Hematology， the Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Shandong Province， Tai′an ? 271000， China

[Abstract] Objective To retrospectively analyze the difference in clinical efficacy and cost between Arsenic-containing agent and non-arsenic-containing agent in patients with acute promyelocytic leukemia. Methods From December 2012 to December 2016， a total of 27 cases of adult acute promyelocytic leukemia patients primary treated in Affiliated Hospital of Guilin Medical University were selected. According to the different induction program， they were divided into observation group （12 cases） and control group （15 cases）. The observation group was treated with arsenic-containing agent and the control group was treated with non-arsenic-containing agent. The differences of efficacy and adrerse reactions， blood dosage and medical expenses between the two groups were compared. Results There was no statistically significant difference between the two groups in the rates of complete remission， the time required to obtain CR， the 2-year overall survival rate， the dosage of red blood cells， platelets and plasma， the duration of treatment， and the cost of treatment （all P > 0.05）. Conclusion The efficacy and cost of induction therapy in patients with acute promyelocytic leukemia with arsenic-containing agent is similar to that with non-arsenic-containing agent， but it′s necessary to study the large size sample further.

[Key words] Acute promyelocytic leukemia; Inductive scheme; Arsenic agent; Treatment; Cost

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一種血液系統惡性腫瘤。隨著我國診療水平的提高，APL患者及時被發現。該病診療成本增長迅速，但國家醫保資金有限，為了緩解診療成本與醫保資金的矛盾，滿足患者個體化診療的要求、醫師需結合療效預后與診療成本考慮方案。全反式維甲酸（ATRA）聯合亞砷酸（ATO）是近年國內外APL診療指南的必選方案[1-2]，目前國內已有類似研究[3]。現對桂林醫學院附屬醫院（以下簡稱“我院”）初診的APL患者診療及成本等進行回顧性研究，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院血液科2012年12月～2016年12月收治的初診為APL患者27例為研究對象。其中男12例，女15例，中位發病年齡28（15～74）歲，依據誘導方案不同分為觀察組和對照組。其中觀察組12例，其中男3例，女9例;年齡40～75歲，平均（34.83±11.10）歲。對照組15例，其中男9例，女6例;年齡15～39歲，平均（38.40±14.06）歲;。納入標準：①年齡≥14歲的初診APL患者;②依據《急性早幼粒細胞白血病臨床路徑》（衛生部2009年版）[4]從臨床、骨髓形態學及病理組織學、細胞遺傳學、分子生物學等綜合診斷和分型APL。排除標準：缺乏相關檢查項目的患者;無完整臨床資料者。初診時危險度分層：高危5例、中危11例、低危11例。觀察組（高危2例、中危4例、低危6例）;對照組（高危3例、中危7例、低危5例）。兩組年齡、性別、危險度分層等比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已獲得患者的知情同意，經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

1.2.1 誘導治療 ?對照組應用不含砷劑方案，即單純應用DA常規化療方案未應用砷劑，觀察組應用含砷劑方案，即砷劑聯合或不聯合化療（聯合10例，不聯合2例），兩組皆常規應用ATRA。對照組：單純ATRA：ATRA：25～45 mg/（m2·d）×28～40 d;在ATRA治療后第4天開始聯合化療，柔紅霉素（DNR）25～45 mg/（m2·d）×3 d，阿糖胞苷（Ara-C）150 mg/（m2·d）×7 d。觀察組：ATRA聯合ATO：ATRA：25～45 mg/（m2·d）×28～40 d;ATO：10 mg/d×28 d。可根據治療過程中白細胞數量變化適量加用DNR。或先予以化療DA，DNR在ATRA治療后第4天開始25～45 mg/（m2·d）×3 d，Ara-C 150 mg/（m2·d）×7 d，未達完全緩解則立即應用ATO：10 mg/d×28 d。三氧化二砷（亞砷酸氯化鈉注射液，規格10 mg/10 mL，黑龍江哈爾濱醫大藥業股份有限公司，生產批號：H19990191）;ATRA（維A酸片，規格10 mg/片，20片/盒，山東良福集團制藥有限公司，生產批號：H20083494）。

1.2.2 緩解后治療 ?兩組采用相同的鞏固及維持治療方案[4]。

1.3 觀察指標

依據《血液病診斷及療效標準》[5]評定患者療效。所有患者的全部治療結束后觀察2年，隨訪截至2018年12月31日，死亡或失訪患者除外。依據WHO抗癌藥物不良反應評估標準（CT-CAE）[6]評定患者血液學及其他非血液學的相關毒性等不良反應。

1.4 統計學方法

用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效及不良反應比較

2.1.1 近期療效 ?治療1～2個療程后評估患者的近期療效：觀察組完全緩解（CR）率為100%（12/12）與對照組的100%（15/15）比較，差異無統計學意義（P = 1.000）;觀察組獲得CR所需時間為（32.33±11.44）d與對照組的（31.80±14.69）d比較，差異無統計學意義（χ2=0.106，P > 0.05）;早期死亡率（6個月內死亡）：對照組為13.33%（2/15）與觀察組的0.00%（0/12）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

2.1.2 生存分析 ?截至2018年12月31日，中位數隨訪時間為1753 d（126～2609 d），無失訪者。由于隨訪時間尚短，本研究僅分析了隨訪24個月內患者生存情況。對照組2年總生存率為86.67%（13/15）與觀察組的100%（12/12）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

2.1.3 兩組患者療效和不良反應的主要指標比較 ?觀察時間為化療開始至整個治療結束后4周。不良反應：25例重度骨髓抑制，2例中度骨髓抑制（低危1例、高危1例，男1例、女1例，中老年1例、青少年1例）和0例輕度骨髓抑制。誘導階段內觀察組0例中度骨髓抑制、12例重度骨髓抑制;對照組2例中度骨髓抑制、13例重度骨髓抑制其中2例并發出血感染死亡。兩組均未發現其他非血液學相關毒性。觀察組重度骨髓抑制發生率為100%（12/12）與對照組的86.67%（13/15）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

2.2 兩組患者成份血用量的比較

兩組紅細胞、血小板、血漿等平均用量比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05）。見表1。

表1 ? 兩組患者成份血用量的比較（x±s）

2.3 兩組患者診療成本比較

兩組診療時長、診療費用等診療成本比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

3 討論

急性早幼粒細胞白血病作為急性髓細胞白血病的一種特殊亞型，主要臨床表現為貧血、出血、感染及發熱等，早期易致彌散性血管內凝血（DIC）。ATO單藥治療APL合并DIC的CR率高，并能在1周內迅速減輕凝血紊亂[7]。APL目前的臨床治療除了誘導緩解外，關鍵在于降低疾病復發率，提高患者生存率[8]。APL具有獨特的細胞遺傳學改變，可見第15號染色體上的早幼粒細胞白血病基因與第17號染色體上的維甲酸受體α（promyelocytic leukemia retinoic acid receptor α，PML-RARα）融合基因[9]。ATRA與ATO聯用對PML-RARα快速降解具有良好的協同促進作用[10-11]。這一發現對APL治療具有重大意義，為兩藥的聯合應用奠定了實驗學基礎。隨著ATRA和ATO的聯合應用，APL患者預后明顯改善[12-13]。近年來，ATRA聯合ATO的研究進展在實驗室研究方面，某些基因突變可能參與ATRA聯合ATO治療APL耐藥的發生機制，如PML/RARα-調節失調基因irf8[14]、PML基因的A216V突變和RARα基因的r394w突變[15]、BCR-3轉錄物[16]。近年國內學者發現，與未予以ATRA聯合ATO用藥組比較，ATRA聯合ATO治療可降低APL患者的血清半乳糖凝集素-3濃度[17]和血清白細胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α[18]等分子標志物水平。對于特殊類型的APL患者，個案報道ATRA聯合ATO方案仍然有效，如Jain等[19]報道1例約17年難治性卵泡淋巴瘤病史的50歲白人女性繼發性APL患者，復發后仍生存很久;日本學者報道1例17年前開始接受多囊腎病血液透析的55歲男性APL患者[20]。

ATRA聯合ATO治療APL的CR率明顯比單純ATRA治療效果好，兩藥聯合治療APL的CR率可達90%以上[21]。因此，本研究將非砷劑對照組設為ATRA加化療而非單純的ATRA治療。國內有學者以一項隨機對照試驗探討Ara-C加入ATRA聯合ATO方案治療小兒APL患者的安全有效性，發現Ara-C并非必須的[22]。所以，觀察組包括ATRA聯合ATO方案之中是否加入化療也并非必須。高危APL患者與低危APL患者相比預后較差，主要原因是出血相關的早期死亡率較高。ATRA聯合ATO治療復發性APL與高危APL仍然有效[23-24]，由此，本研究結合病例較少的情況下，暫且未作危險度分層的亞組研究，而留待將來進一步研究。

在本研究中誘導治療1～2個療程后評估近期療效包括CR、獲得CR所需時間及早期死亡率等，兩組之間差異無統計學意義（P > 0.05）。遠期預后方面，兩組2年總生存率比較，差異無統計學意義（P > ?0.05）。同時，注意不良反應對于患者的影響，雖然觀察組重度骨髓抑制發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。可見，從近期療效、生存預后及不良反應等各個方面來看，是否誘導階段含有砷劑均不影響患者的療效及毒副作用發生。

本研究還研究了成份血臨床用量、診療時長及各項診療費用等診療成本方面的問題。既往雖有多個報道診療費用方面，例如，ATRA聯合ATO應用于兒童APL療效顯著，有效縮短獲得CR的時間，毒副作用基本可以耐受，可以有效縮短治療時間，降低患兒家庭經濟負擔，對患兒長期治療具有重要作用，是一種經濟有效的治療方案[3]。ATRA、ATO聯合小劑量高三尖杉酯堿（HHT）治療初診APL效果確切，且并發癥發生率低，治療費用少[25]。但是，這些報道在診療經濟方面研究不夠深入，目前國家衛健委推廣臨床路徑等單病種的規范診療，本研究針對APL的主要診療成本予以較為詳細的分析。本研究中兩組紅細胞、血小板、血漿等成份血臨床用量方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），可見對于寶貴的臨床血液資源的利用，兩者無明顯區別。其次在患者的診療時長、診療費用包括總費用、藥費、檢驗檢查費、治療費、材料費、床位費、血費等方面，兩組之間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。

國內學者回顧性分析顯示，新診斷的APL患者以ATRA聯合ATO為基礎的首選療法治療比ATRA加化療更能提高CR[26]及長期生存率[27]。近年Autore等[28]學者進一步研究顯示，ATRA聯合ATO治療APL患者與ATRA加化療治療比較，能減少住院和輸血支持。雖然本研究與國內外學者的研究成果比較有一定差異，同ATRA加化療比較，沒有突出ATRA聯合ATO治療APL的優勢，但分析原因，主要是本研究的跨度時長較短、納入患者例數較少。但是，本研究的優勢特點在于針對同一系列病例的療效、預后及診療成本予以較為全面、完整、充分地探討。

綜上所述，誘導階段化療方案是否含有砷劑都不影響APL患者的療效、不良反應及診療成本包括成份血用量、診療時長及各項診療費用等，醫師可根據患者具體情況選擇在誘導階段是否應用砷劑。但是，本研究納入病例數量有限，今后類似研究需要擴大樣本量，進一步考慮患者的性別、年齡、診斷分型、預后分型等亞組因素。

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（收稿日期：2019-10-22 ?本文編輯：封 ? 華）