維A酸受體藥物的研究回顧及皮膚臨床應(yīng)用的評(píng)介

王宗兵

【摘 要】維A酸類藥物對(duì)于人類皮膚健康起著至關(guān)重要的作用，本文通過(guò)查閱資料及選取有代表性意見(jiàn)的文獻(xiàn)、著作來(lái)回顧維A酸類藥物的研究及維A酸類藥物在臨床醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。并且根據(jù)現(xiàn)有資料來(lái)評(píng)介維A酸類藥物未來(lái)的研究方向及價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】維A酸類藥物;研究回顧;臨床應(yīng)用;皮膚醫(yī)學(xué)

引言

維A酸是人體內(nèi)維生素A的代謝中間產(chǎn)物，維A酸主要會(huì)影響人體骨骼生長(zhǎng)與促進(jìn)人體內(nèi)的一系列代謝作用如上皮細(xì)胞增生、分化、角質(zhì)溶解等。同時(shí)，維A酸也被用于治療銀屑病、魚(yú)鱗病、扁平苔蘚、尋常痤瘡、黑色素瘤、毛囊角化病、毛發(fā)紅糠疹、鱗狀細(xì)胞癌等疾病。維A酸類藥物是一種化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素A類似。早在1920年，人類發(fā)現(xiàn)，在人體正常上皮細(xì)胞中維生素A能夠起到促進(jìn)細(xì)胞形成，發(fā)育，分化等多種功能，在1943年人類首次合成維生素A，1943年合成了維生素A，1955年之后合成異維生素A，1960年由德國(guó)著名的研究學(xué)者斯圖特跟利用維A酸類藥物用于治療人體各種角化不良及角化過(guò)渡性皮膚病。但是，維a酸藥物能夠用于疾病治療，且治療疾病所需劑量是與中毒劑量相近的，從一定程度上也影響了維A酸類藥物的實(shí)際臨床應(yīng)用，能夠獲取高效低毒物質(zhì)，化學(xué)研究學(xué)者進(jìn)行維生素A的結(jié)構(gòu)改造，1968年由瑞士研究學(xué)者通過(guò)對(duì)維生素A結(jié)構(gòu)改造，使其形成與維生素A結(jié)構(gòu)類似的1500多種化學(xué)物質(zhì)，將其稱為維生素A類酸，也被稱為是維A酸。到目前為止，人們已經(jīng)合成了超過(guò)2500多種的維A酸類藥物，能夠有效治療120種以上的人體皮膚疾病，包括各類角化異常性皮膚病、皮膚腫瘤及光老化性皮膚病等。因此，維A酸也被稱為皮膚臨床醫(yī)學(xué)與科學(xué)研究的“重要里程碑”。

一 維A酸類藥物具體作用機(jī)制

1 維A酸受體（retinoic acid receptors，AR）

維A酸類類藥物是通過(guò)維A酸體來(lái)發(fā)揮作用的，研制受體選擇性維A酸是目前皮膚醫(yī)學(xué)重要的研究成果。維甲酸受體是核受體超家族的重要成員，在該家族中還包含了甾體類，維生素D，蛻皮類固醇受體，甲狀腺激素受體等，在1985年人類首次發(fā)現(xiàn)了為維A酸受體，將其作為RARα，該受體共由432個(gè)氨基酸來(lái)構(gòu)成，1988年人類發(fā)現(xiàn)了第2種維生素體，被稱為是RARβ。再此之后，人類對(duì)于維A酸受體又進(jìn)行了更多深入的研究，又相繼發(fā)現(xiàn)了RARs、RXRs，它們有α、β、γ三種亞型與共計(jì)6種受體蛋白。

2 抗炎作用

維A酸類藥物能夠抑制按人體中性粒細(xì)胞的游走;將抑制中性細(xì)胞形成白三烯，能夠?qū)㈥庪x子氧化進(jìn)而抑制溶酶體釋放，并且能夠抑制花生四烯酸產(chǎn)生代謝物。

3 人體免疫調(diào)節(jié)

在人體體液免疫細(xì)胞免疫中，維A酸類藥物起了十分重要的作用，低劑量的維A酸類藥物能夠刺激免疫細(xì)胞，而高劑量的維A酸類藥物能夠抑制免疫功能，維A酸類藥物能夠增強(qiáng)人體皮膚朗格斯細(xì)胞的分化，同時(shí)抑制淋巴細(xì)胞的增殖分化。

4 影響黑色素生成

維A酸類藥物能夠從多方面作用于人體黑色素細(xì)胞，能夠抑制氯胺酸氫化酶，多巴氧化酶等三型催化酶的形成，進(jìn)而抑制形成喝喝死額蘇，緩解皮膚色素沉著的問(wèn)題。維A酸類藥物對(duì)于人體正常黑色素細(xì)胞絡(luò)氨酸酶的活性與黑色素成分沒(méi)有影響。維A酸能夠從一定程度上促進(jìn)毛囊黑色素細(xì)胞的分化，同時(shí)抑制其增殖。

5 抑制皮膚老化

維A酸類藥物能夠預(yù)防由于劇烈陽(yáng)光導(dǎo)致紫外線產(chǎn)生的有害物質(zhì)，進(jìn)一步對(duì)人體細(xì)胞生分化以及結(jié)構(gòu)形態(tài)的不良影響，進(jìn)一步刺激合成皮膚細(xì)胞外基質(zhì)蛋白加速人體上皮細(xì)胞結(jié)締組織的形成

6 抑制人體皮脂腺分泌

維A酸類藥物能夠從一定程度上緩延長(zhǎng)皮腺基底層細(xì)胞成熟，降低皮脂腺數(shù)量，同時(shí)降低皮脂腺增殖細(xì)胞所占比例以達(dá)到降皮脂的效果。

7 控制表皮細(xì)胞的分化增殖

通過(guò)維A酸類藥物能夠參與調(diào)節(jié)人體生長(zhǎng)因子的有絲分裂過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)表皮細(xì)胞DNA合成，增加有絲分裂數(shù)，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，同時(shí)還會(huì)使顆粒層經(jīng)細(xì)胞層增加厚度。維A酸類同時(shí)還能夠促進(jìn)人體表皮細(xì)胞分化之后，進(jìn)而影響部分重要蛋白酶的分解作用，影響絲聚蛋白元到絲聚蛋白的交聯(lián)包膜和生成過(guò)程，促進(jìn)人體表皮顆粒層，細(xì)胞間角質(zhì)層的分化功能。

二 維A酸類藥物的分類和具體的臨床適應(yīng)分析

目前臨床上含有多種維A酸類藥物，且各個(gè)藥物類型的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有較大差別，其通常由疏水的頭端、極性的尾端及連接頭尾的共軛鏈三個(gè)部分組成，對(duì)維A酸類藥物的結(jié)構(gòu)改造，通常可通過(guò)三方面進(jìn)行：（1）能夠改變極性基因以及側(cè)鏈部分的結(jié)構(gòu)。（2）改變環(huán)乙烯成分。（3）改變多烯側(cè)鏈。

根據(jù)由于維A酸類藥物具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通常可將維A酸類藥物分為三種類型。第1，維A酸類藥物包括異維A酸和維A酸等。;第2，維A酸類藥物包括阿維A 及阿維A酯等;第3，維A酸類包括阿達(dá)帕林，芳香維A酸乙酯以及芳香維A酸等。

三 維A酸類藥物形成的不良反應(yīng)

1 系統(tǒng)用藥

由于過(guò)量使用維A酸類會(huì)使人體出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)，包括皮膚粘膜干燥，對(duì)骨骼組織的傷害，引起肝功能異常，呼吸道系統(tǒng)異常，血脂升高，流淚等，通常這種不良反應(yīng)是中度可逆或輕度可逆的反應(yīng)，停止用藥之后這種不良癥狀會(huì)消失。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括孕婦體內(nèi)胎兒畸形及胚胎毒性，包括胎兒腦積水、小腦、小耳、無(wú)耳、面骨發(fā)育異常等，因此在維A酸類藥物治療期間應(yīng)避免妊娠。

2 局部用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)

導(dǎo)致人體皮膚粘膜受到劇烈刺激，主要表現(xiàn)為紅斑，瘙癢，干燥，刺痛以及灼燒感等。為了降低和減小反應(yīng)，應(yīng)采取低濃度、小面積的治療方式，等到集體適應(yīng)后再逐漸恢復(fù)濃度與面積。若刺激反應(yīng)嚴(yán)重應(yīng)使用外用皮質(zhì)炎固醇軟膏以緩解癥狀。

四 結(jié)語(yǔ)

未來(lái)人們針對(duì)維A酸類藥物相關(guān)研究將主要集中于解決新化合物受體亞型和選擇性功能分析，隨未來(lái)分子研究水平的深入，具備新型共同選擇性及受體選擇性的維A酸類藥物將會(huì)得到進(jìn)一步的發(fā)展，可廣泛應(yīng)用于皮膚疾病治療以及改善患者的各種臨床指征，多種受體功能性維A酸類藥物，對(duì)于魚(yú)鱗病以及銀屑病，扁平苔蘚，尋常痤瘡，黑色素瘤，毛囊角化病，毛發(fā)紅糠疹，鱗狀細(xì)胞癌等疾病的治療將起道重要作用。

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