冠心病病人冠狀動脈斑塊性質與Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平的相關性分析

劉亞東，馬利軍，楊延星

目前，我國至少有2.9億心血管病病人，每年因心血管疾病死亡的人數約有350萬[1]。炎癥反應與冠狀動脈斑塊形成密切相關，脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)和同型半胱氨酸(Hcy)作為冠心病的獨立危險因素[2-3]，其水平與冠心病嚴重程度密切相關，D-二聚體是機體纖溶系統異常的生物標記物，與冠狀動脈病變嚴重程度密切相關[4]，但三者與冠心病病人冠狀動脈斑塊不穩定的關系尚不明確。本研究通過分析冠心病病人血清Lp-PLA2、Hcy及血漿D-二聚體水平，探討其與冠狀動脈斑塊不穩定的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2018年10月延安大學附屬醫院經血管內超聲和冠狀動脈造影檢查的病人132例，按照檢查結果分為對照組、穩定斑塊組、易損斑塊組。對照組50例，血管內超聲和冠狀動脈造影檢查均為陰性，男29例，女21例，年齡(65.5±5.8)歲。穩定斑塊組48例，血管內超聲和冠狀動脈造影檢查發現斑塊，斑塊無偏心和破裂，男31例，女17例，年齡(68.5±7.2)歲。易損斑塊組34例，血管內超聲檢查發現斑塊偏心指數>0.5，斑塊出現糜爛、破裂、潰瘍，且冠狀動脈造影發現一處或多處斑塊破裂和血栓，男23例，女11例，年齡(69.2±6.9)歲。記錄各組年齡、血脂是否異常、吸煙、飲酒、是否腹型肥胖、運動情況、血壓、是否患有糖尿病及血清Lp-PLA2、Hcy和血漿D-二聚體等指標。

1.2 儀器與試劑 Lp-PLA2、Hcy使用貝克曼AU2700全自動生化分析儀測定，Lp-PLA2使用德賽試劑盒及配套校準品，Hcy使用寧波美康試劑盒及配套校準品，D-二聚體使用貝克曼TOP700全自動血凝分析儀及配套試劑與校準品測定。

1.3 方法 所有納入者均在臨床治療前采集血液測定血液學指標。采集清晨空腹靜脈血5 mL于促凝管中，待標本凝集后以3 000 r/min離心10 min，測定血清Lp-PLA2及Hcy水平，同時采集2 mL血液于血凝管(枸櫞酸鈉抗凝)，3 000 r/min離心10 min，測定血漿D-二聚體水平。所有檢測均在采血后2 h內完成。

2 結 果

2.1 各組臨床資料比較 易損斑塊組和穩定斑塊組血脂異常、吸煙、飲酒、腹型肥胖、高血壓、糖尿病比例均高于對照組(P<0.05)，易損斑塊組血脂異常、吸煙、腹型肥胖、糖尿病比例高于穩定斑塊組(P<0.05)。詳見表1。

表1 各組臨床資料比較

2.2 各組Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平比較 穩定斑塊組和易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy及D-二聚體水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy及D-二聚體水平高于穩定斑塊組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 各組血清Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平比較(±s)

2.3 血清Lp-PLA2、Hcy及血漿D-二聚水平與斑塊性質的關系 以穩定斑塊和易損斑塊的血管重構指數、斑塊偏心指數及纖維帽厚度為因變量，以血清Lp-PLA2、Hcy及血漿D-二聚水平為自變量，進行Pearson相關分析：血清Lp-PLA2水平與血管重構指數及斑塊偏心指數呈正相關(OR值分別為0.883、0.756，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負相關(OR=-0.618，P<0.05)；血清Hcy水平與血管重構指數及斑塊偏心指數呈正相關(OR值分別為0.697、0.603，P均<0.05)，與纖維帽厚度呈負相關(OR=-0.618，P<0.05)；血漿D-二聚體水平與血管重構指數及斑塊偏心指數呈正相關(OR值分別為0.926、0.883，均P<0.05)，與纖維帽厚度呈負相關(OR=-0.742，P<0.05)。

2.4 冠心病病人不穩定斑塊形成的獨立危險因素 穩定斑塊組和易損斑塊組比較P<0.05的變量作為自變量，以斑塊是否穩定作為因變量進行多因素Logistic回歸分析。結果發現：Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體為斑塊不穩定的獨立危險因素(P<0.05)。血脂異常、吸煙、腹型肥胖、糖尿病與斑塊不穩定無相關性(P分別為0.255、0.693、0.092、0.184)。詳見表3。

表3 影響斑塊穩定性因素的Logistic回歸分析

3 討 論

冠心病是多種因素參與的慢性過程，炎癥介質參與促進斑塊的形成和破裂是其主要致病機制。D-二聚體為纖溶酶降解的特異性產物，是評價纖溶活性的標記物[5]，主要反映機體高凝、繼發纖溶系統亢進、纖維蛋白溶解等，其水平升高提示可能發生血栓性疾病、機體纖溶增強[6]，與心功能分級明顯相關，且冠心病病人D-二聚體含量與心血管不良事件的發生呈正相關，與超敏C-反應蛋白(hs-CRP)聯合檢測可以提高對冠心病的診斷效能[7]。有研究發現急性腦卒中病人血清D-二聚體水平與頸動脈斑塊穩定性密切相關[8]。Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)，主要由單核細胞、T淋巴細胞、肥大細胞、巨噬細胞等分泌的。循環血液中80%的Lp-PLA2和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)結合，剩余的主要與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)結合。有研究認為Lp-PLA2通過水解血小板活化因子(PAF)抑制炎癥與血栓形成；并水解血液中氧化磷脂類物質使細胞免受活性氧簇誘導的凋亡[9]；還可與HDL-C結合為HDL-Lp-PLA2起抑制動脈粥樣硬化和抗炎作用；通過降低巨噬細胞內氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和氧化型載脂蛋白(a)[ox-Lp(a)]積累抑制泡沫細胞形成等方面起抗動脈粥樣硬化作用[10]，血清Lp-PLA2水平與頸動脈斑塊的穩定性無關[11]。更多的學者認為Lp-PLA2是一種血管特異性炎癥標志物，與動脈粥樣斑塊形成密切相關[12-13]。Lp-PLA2可水解ox-LDL，產生溶血磷脂酰膽堿(Lyso-PC) 和氧化型脂肪酸(ox-FFA)，促使巨噬細胞表達腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等最終導致斑塊在炎癥的刺激下變得脆弱、壞死[14-16]。對猝死病人冠狀動脈病變研究發現，Lp-PLA2大量存在于壞死中心、易損斑塊及破裂斑塊中[17]。Hcy是蛋氨酸代謝生產的一種含硫蛋氨酸，也稱2-氨基-4-巰基丁酸，主要有兩條代謝途徑：①與絲氨酸結合生成胱硫醚；②通過甲基化生成甲硫氨酸。任意一條途徑障礙均可導致高同型半胱氨酸血癥(HHcy)，HHcy的致病機制有：降低一氧化氮對血管內皮細胞的保護作用而損傷平滑肌細胞和血管內皮細胞；使白細胞介素-8(IL-8)、細胞間黏附分子-1 (ICAM-1)、單核細胞趨化蛋白-1等分泌增加， T細胞及單核細胞參加炎癥反應；細胞內活性氧簇(ROS)增加，核轉錄因子-κB(NF-κB)和Toll樣受體(TLR4)過表達，抑制環氧化酶(COX)活性和COX-17表達，使內皮細胞凋亡；破壞超氧化物歧化酶 (SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GP)， 進一步增加氧化應激；使凝血因子Ⅴ、Ⅹ、Ⅻ等激活，并使前列腺素及肝素合成受到抑制，機體處于血栓前狀態；使機體DNA去甲基化水平降低而致病[15]。

本研究發現，斑塊組Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平高于對照組，差異有統計學意義，而對斑塊組進行Pearson相關分析結果顯示，Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平與斑塊的血管重構指數、斑塊偏心指數及纖維帽厚度相關，表明其與斑塊形成相關。而易損斑塊組Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平高于穩定斑塊組，差異有統計學意義，進一步將Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平與斑塊是否穩定行多因素Logistic回歸分析，結果發現Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平是斑塊不穩定的危險因素，與有關報道相一致[9，14，16]。主要原因是穩定斑塊纖維帽厚，炎癥介質浸潤少，斑塊不易脫落，而不穩定斑塊纖維帽薄，炎性細胞質浸潤多，在血流的沖刷下容易破裂、出血，造成局部血栓和斑塊脫落，造成心血管事件。

綜上所述，Lp-PLA2、Hcy和D-二聚體水平與冠心病病人冠狀動脈斑塊性質密切相關，其水平升高是易損斑塊不穩定的獨立危險因素。