通陽寬胸方對急性心肌梗死PCI術后病人炎性因子的影響

吳永剛，蔣守濤，陳 磊，葉少強，聶鵬飛

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術是目前急性心肌梗死病人實現心肌再灌注的最佳治療方法，但球囊擴張及支架置入的機械擠壓作用會破壞血管內皮并促進炎性因子的釋放，這是PCI術后支架內再狹窄及PCI術后病人發生各種心血管事件的重要危險因素。本研究旨在探討通陽寬胸方對急性心肌梗死PCI術后病人炎性因子的影響，為中醫藥在預防急性心肌梗死PCI術后病人心血管事件的發生提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 選擇2017年5月—2018年5月因急性心肌梗死行急診PCI治療的病人共60例，隨機分為治療組及對照組，各30例。治療組，男16例，女14例，年齡46～80歲，平均68.74歲；對照組，男17例，女13例 ，年齡42～78歲，平均66.32歲。經統計學分析，兩組在性別、年齡構成上比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 急性心肌梗死西醫診斷標準 缺血性胸痛≥30 min，休息或含服硝酸甘油不緩解； 心電圖相鄰的兩個胸前導聯或兩個以上肢體導聯 ST 段抬高≥0.2 mV 或新發的左束支傳導阻滯(LBBB)； 典型的血清肌鈣蛋白 I、肌酸激酶同工酶( CK-MB) 濃度動態變化，其峰值達正常值上限的 2 倍以上。

1.3 陽虛痰瘀型中醫證候診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中治療胸痹(陽虛痰瘀痹阻證)標準制定。胸悶氣短，甚則胸痛徹背，氣短喘促，心悸汗出，畏寒，肢冷，下肢浮腫，面色蒼白或青紫，舌質淡暗，苔白膩，脈沉澀。在證候診斷時，具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項及舌脈支持者，即可診斷。

1.4 納入標準 ①符合急性心肌梗死診斷標準；②行急診PCI術；③術后按冠心病二級預防給予抗血小板聚集、他汀類、β受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)等藥物治療，個別病人根據病情給予降壓、降糖治療；④符合中醫陽虛痰瘀證的診斷標準；⑤年齡≤80歲。

1.5 排除標準 ①有活動性內臟出血，不能耐受抗栓藥物的病人；②入院時急性左心衰竭發作；③急慢性感染；④嚴重肝腎功能不全；⑤自身免疫性疾病；⑥已明確診斷的腫瘤；⑦正在使用其他中成藥者。

1.6 病例剔除與脫落標準 ①未按規定治療，無法判斷療效，或資料不全影響療效或安全性判斷者；②對藥物過敏者；③觀察中自然脫落、失訪或死亡的病例；④病人依從性差，發生嚴重不良事件或者發生并發癥不宜繼續接受試驗者。

1.7 治療方法 所有病人急診PCI術后均按冠心病二級預防給予抗血小板聚集、他汀類、β受體阻滯劑及ACEI等藥物治療，同時給予適當的健康飲食及生活習慣指導。個別病人根據病情給予降壓、降糖治療；治療組在對照組基礎上加用通陽寬胸方，組方：桂枝30 g，瓜蔞皮15 g，枳實20 g，陳皮10 g，郁金10 g，香附15g，法半夏10g，紅花10g， 炙甘草10g。加水

400 mL，煎成200 mL，早晚各100 mL溫服，1劑/日，療程均為14 d。

1.8 觀察指標及方法 兩組術前及術后14 d取靜脈血，檢測超敏肌鈣蛋白、白細胞介素-6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、TLR4 mRNA及NF-κB P65 mRNA水平， 觀察血、尿、便常規及肝腎功能。超敏肌鈣蛋白、IL-6、hs-CRP均由院內檢驗科全自動生化分析儀統一測定。 TLR4 mRNA、NF-κB P65 mRNA 水平采用人外周血淋巴細胞分離液分離單核細胞，提取細胞總mRNA，引物序列如下，LR4 上游序列：5′-GACCTGTCCCTGAACCCTATGA-3′，TLR4 下游序列：5′-CTTCTAAACCAGCCAGACCTTGA-3′；NF-κB P65上游序列：5′-ATGTCTTTGCCGTGATGTTTGC-3′，NF-κB P65下游序列：5′-TGCGTCGCTGTTACTCGTATGT-3′；內參照actin上游序列：5′-CTGAAGTACCCCATCGAGCAC-3′；內參照actin下游序列：5′-ATAGCACAGCCTGGATAGCAAC-3′。反應條件：95 ℃30 s，(95 ℃5 s，60 ℃40 s)×45 個循環。使用 2-ΔΔCt方法計算目的基因的相對表達情況，ΔΔCt =待測組(目標基因平均 Ct值-內參基因平均 Ct 值)-參照組(目標基因平均 Ct值-內參基因平均Ct值)，目的基因的相對表達量=2-ΔΔCt。

2 結 果

2.1 兩組治療前后超敏肌鈣蛋白水平比較 經治療后，兩組血清超敏肌鈣蛋白水平均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后超敏肌鈣蛋白水平比較(±s) 單位：pg/mL

2.2 兩組治療前后IL-6水平比較 經治療后，兩組血清IL-6水平均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后IL-6水平比較(±s) 單位：ng/L

2.3 兩組治療前后hs-CRP水平比較 經治療后，兩組血清hs-CRP水平均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后hs-CRP水平比較(±s) 單位：mg/mL

2.4 兩組治療前后TLR4 mRNA及NF-κB P65 mRNA表達水平變化 經治療后，兩組血清TLR4 mRNA水平及NF-κB P65 mRNA表達水平均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后TLR4 mRNA及NF-κB P65 mRNA水平比較(±s)

3 討 論

目前PCI術已成為急性心肌梗死病人重要的治療方法，能夠盡快使缺血心肌得到再灌注，對改善臨床癥狀及挽救病人的生命具有重要意義。但大量臨床觀察發現，PCI術后病人仍有發生支架內再狹窄、再次心肌梗死，甚至死亡的風險。有研究認為，炎性因子及內皮功能障礙在不穩定斑塊和再狹窄形成方面起著重要作用，與PCI術后病人發生的心血管事件密切相關[1]。通過改善炎癥反應及保護血管內皮功能來降低PCI術后遠期心血管事件成為研究熱點。

IL-6 是一個多功能細胞因子，是炎癥的主要參與者。IL-6的主要生物學作用包括：趨化、活化中性粒細胞和單核細胞；促進血管內皮細胞表達黏附分子和其他炎癥介質，增強局部的炎癥反應；促進血管內皮細胞釋放凝血因子，啟動凝血過程；誘導肝細胞合成纖維蛋白原、C反應蛋白(CRP)等急性期蛋白，是肝釋放急性期蛋白的最強刺激因子；干擾脂質代謝和介導細胞凋亡；直接促進骨髓造血，增加血小板數目和活性；可刺激基質降解酶的合成，侵蝕斑塊內的基質，從而導致不穩定斑塊破裂[2]。 對于急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)病人IL-6不僅與內皮功能障礙相關，而且參與心肌的缺血/再灌注損傷過程[3]。

hs-CRP是檢測炎癥反應急性期的非特異性標志物，具有靈敏度高、準確度高的特點。在血栓以及動脈粥樣硬化形成過程中，hs-CRP通過釋放氧自由基和炎癥介質，損傷血管并進一步加重AMI程度，其表達水平越高，產生的氧自由基和炎癥介質就越多，炎癥反應也就越明顯，預后越不佳[4]。已知TLR4所介導的炎癥反應不僅能夠直接促進多種炎癥介質的分泌，而且還會通過增加中性粒細胞髓過氧化物酶的活性刺激氧自由基的生成。氧自由基具有極強的氧化性，能夠與心肌細胞結構中的脂質及蛋白質發生氧化反應，造成心肌損傷[5-7]。石成虎等[8]研究結果表明，急性心肌梗死病人外周血單個核細胞TLR4的高表達促進炎癥應激反應激活并加重心肌損傷。心肌梗死過程中的組織損傷、細胞外基質降解通過刺激機體免疫系統，誘導炎癥細胞進入梗死區，使 NF-κB蛋白家族的NF-κB P65被激活，導致炎癥細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等的表達水平上調，產生短暫而強烈的炎癥反應[9]。

冠心病屬于中醫學胸痹的范疇，張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》[10]中明確提出本病病機為：“陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也”，由此可見，胸痹的病機首先是上焦陽虛，胸陽不振，失于溫煦，推動無力，導致痰濁、瘀血、寒邪等陰寒之邪上乘陽位，阻滯心脈，引起疼痛，心脈不通是標，上焦陽微為本。PCI術通過機械手段擴張冠狀動脈改善心肌供血，當屬于中醫學“祛邪”之法，有“活血破瘀”之效，在一定程度上祛除“陰弦”之標，使脈道得通，但其“陽微”之本依然存在，加之PCI術在“破瘀”同時使局部脈體受損，損傷心陽，至“陽微”更甚，心陽虛弱，痰瘀內阻，病情遷延不愈，故PCI術后多出現無血流、慢血流等并發癥[11]。通陽寬胸方是廣東省名中醫王清海教授多年臨床經驗總結并取得顯著療效的經驗方，王教授認為心陽不振，濁陰彌漫，胸膺清曠之區則成迷霧之鄉，方中大劑量桂枝溫通心陽，合用瓜蔞助桂枝寬胸散結，枳實滌痰散結，郁金、香附、陳皮、延胡索理氣止痛，紅花活血化瘀，炙甘草調和諸藥，諸藥共用起溫陽通脈、化濁祛瘀之功效。本研究結果顯示：與對照組相比，通陽寬胸方能夠降低急性心肌梗死PCI術后病人高敏肌鈣蛋白、IL-6及hs-CRP水平，降低炎性因子TRL4 mRNA及NF-κB P65 mRNA的表達，差異有統計學意義(P<0.05)。

通陽寬胸方具有抗炎及保護心肌的作用，對探討中醫藥在急性心肌梗死PCI術后病人心肌保護及防治無復流方面具有重大意義。