丹紅注射液聯合丁苯酞注射液對急性腦梗死病人BDNF、NPY和NSE的影響

李清華，侯雙興，楊化蘭，宿 映，涂志蘭，畢慶國，肖偉忠，陳 陽，葉 軍，潘丹紅，包 紅

急性腦梗死具有起病急、發展快、致殘率高等特點，并且其發病率有逐年升高的趨勢，尋找一種安全有效的治療方式已經成為臨床研究的熱點。急性腦梗死發生時，神經功能出現明顯損傷，腦血管的儲備功能明顯降低，腦血管儲備功能和神經功能受損。丁苯酞注射液具有明顯改善腦神經和重構腦微循環作用，中醫藥治療能夠清除體內的氧自由基，已經有文獻報道，腦源性神經營養因子(BDNF)是神經營養因子家族的重要成員之一，對神經元具有重要促進分化、增殖和營養作用，并參與急性腦梗死的病理生理過程[1]。神經肽Y(NPY)是胰多肽家族成員，主要作用于心腦血管系統，具有較強的縮血管作用，對腦血管功能具有重要的影響[2]。神經元特異性烯醇化酶(NSE)主要由神經元和神經內分泌細胞分泌，急性腦梗死時大量的NSE通過血腦屏障進入血液中，是急性腦梗死嚴重程度的生物學標記物[3]。本研究觀察丹紅注射液聯合丁苯酞注射液治療急性腦梗死的療效，及其對BDNF、NPY和NSE的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月—2017年12月在我院就診的急性腦梗死病人104例，采用隨機數字表法將病人分為觀察組和對照組，每組52例。觀察組，男29例，女23例；年齡60～79(68.34±5.64)歲；病程2～48(19.38±10.65) h；梗死發生部位：腦基底節31例，腦中葉13例，腦多發腦梗死8例；合并疾病：高血壓38例，冠心病16例，糖尿病12例。對照組，男26例，女26例；年齡60～79(68.58±4.68)歲；病程(2～48)19.51±9.34 h；腦梗死發生部位：腦基底節33例，腦中葉12例，多發腦梗死7例；合并疾病：高血壓37例，冠心病18例，糖尿病9例。納入標準：均行頭顱CT和磁共振(MRI)檢測符合急性腦梗死的診斷；均經醫院倫理委員會通過；均為首次發病。排除標準：對治療藥物過敏者；心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；血液系統疾病和惡性腫瘤；痛風和免疫學疾病。兩組年齡、性別、病程和發生部位等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均予以常規治療，根據基礎疾病癥狀和體征予以吸氧，口服阿司匹林和他汀類藥物，對于有高血壓者予以口服降壓藥物，對于有糖尿病病人予以胰島素治療，同時予以護腦、降脂等治療。根據病情可以予以脫水等治療，并予以丁苯酞注射液100 mL加生理鹽水250 mL 靜脈輸注，每日2次，14 d為1個療程。觀察組在此基礎上予以丹紅注射液30 mL加入生理鹽水250 mL靜脈輸注，每日1次，14 d為1個療程。

1.2.2 療效評定標準 參照全國第四屆腦血管病會議制定的神經功能缺損程度進行評價。基本痊愈：神經功能評分減少90%以上，傷殘程度為0級；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；進步：神經功能缺損減少18%～45%；無變化：神經功能缺損低于18%下；惡化：神經功能損傷評分增加18%以上。

1.2.3 腦血管功能測定 采用德國EME公司生產的經顱內多普勒儀對病人治療前后腦血管儲備功能(CVR)進行測定，包括大腦中動脈(MCV)血流速度和脈動指數(PI)。

1.2.4 BDNF、NPY和NSE指標測定 入院第一天和療程結束后，取空腹靜脈血10 mL，采用離心機2 500 r/min，離心半徑6 cm，離心約10 min，分離出上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存。采用電化學發光儀(瑞士羅氏公司)及BDNF、NPY和NSE檢測試劑盒(瑞士羅氏公司)，靈敏度0.05 ng/mL。采用雙抗體夾心化學發光法檢測BDNF、NPY和NSE水平，用生物素化單克隆BDNF、NPY和NSE特異性抗體與血清混合，形成抗原抗體復合物，然后加入鏈霉素磁珠微粒進行二次孵育，通過生物素和鏈霉素親和素作用結合，通過電磁效應將磁珠吸附在電極表面，通過電極的電壓促進復合物化學發光，測定發光強度，采用Elecsys軟件自動通過定標曲線計算出BDNF、NPY和NSE含量。

1.2.5 觀察指標 觀察兩組治療后臨床療效，治療前后血液流變學、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、CVR，血清BDNF、NPY和NSE水平的變化。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為94.23%，對照組總有效率為76.92%，觀察組總有效率明顯高于對照組(χ2=4.986，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后血液流變學指標比較 兩組治療前纖維蛋白原、血漿黏度、紅細胞比容和血小板聚集率比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后上述指標均較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組纖維蛋白原、血漿黏度和血小板聚集率較對照組降低更加明顯(P<0.01)，兩組紅細胞比容比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學指標比較(±s)

2.3 兩組治療前后NIHSS評分和CVR的變化 治療前兩組NIHSS評分、MCV血流速度、PI和CVR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組NIHSS評分、PI較治療前明顯降低(P<0.01)，而MCV血流速度和CVR較治療前明顯升高(P<0.01)，觀察組的降低或者升高水平較對照組更加明顯(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評分和腦血管儲備能力的變化(±s)

2.4 兩組治療前后血清BDNF、NPY和NSE水平的變化 兩組治療前血清BDNF、NPY和NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組血清BDNF較治療前明顯升高，NPY和NSE水平較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組升高或降低水平較對照組更加明顯(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清BDNF、NPY和NSE水平的變化(±s) 單位：μg/L

3 討 論

丁苯酞注射液治療急性腦梗死得到廣泛運用，并且與其他治療具有明顯優勢，丁苯酞注射液治療后能夠明顯提高腦血管一氧化氮和前列環素水平，降低細胞內鈣離子的濃度，抑制氧自由基的釋放，改善缺血區腦毛細血管的數量和改善微循環區域的血液流量，達到保護線粒體功能，改善能量代謝，抑制細胞凋亡和縮小腦梗死面積[4]。丹紅注射液主要由紅花和丹參組成，紅花主要成分為黃酮類、脂肪酸、揮發油和紅花多糖等，具有抗凝抗血栓，抑制血小板聚集、鎮痛、降脂、擴張血管和改善微循環、抗腦血管缺血、對神經元的損傷具有明顯的保護作用[5]。丹參的主要化學成分由水溶性和脂溶性化學成分組成，具有清除機體氧自由基，保護線粒體和改善能量代謝，減輕鈣負荷和調節鈣穩定，調節炎性因子代謝平衡，具有免疫調節和抗感染作用[6]。

本研究結果表明，丹紅注射液聯合丁苯酞注射液治療急性腦梗死較單純丁苯酞注射液治療可升高機體血清BDNF水平。BDNF屬于神經營養因子家族成員，對腦缺血損傷具有明顯保護作用，有助于神經元生長、分化及損傷后的修復，且具有營養作用，具有預防運動神經元凋亡作用[7]。實驗研究表明，腦梗死后靜脈注射BDNF能夠明顯減少腦梗死的面積，促進神經功能恢復[8]。在正常情況下，BDNF不能通過血腦屏障，只有在腦損傷和血腦屏障通透性增加時，BDNF透過血腦屏障進入血液循環，且很快被降解，血清BDNF水平明顯降低。本研究通過丁苯酞注射液和丹紅注射液治療后，能夠明顯提高機體BDNF水平，從而達到營養損傷部位的神經，減少神經細胞的凋亡作用，可提高療效。觀察組病人血清NPY水平較對照組降低更加明顯。NPY是神經活性肽，是神經活性物質，在急性腦梗死時血清NPY水平明顯升高[9]。NPY的生物學活性主要通過結合Y1受體，促進腦動脈血管收縮[10]，腦梗死導致腦組織缺血缺氧，反射性引起交感-兒茶酚胺系統出現興奮，促使副交感神經釋放NPY[11]；急性腦梗死引起顱內壓升高，致丘腦-垂體-腎上腺素系統損害，應激激素升高，血漿NPY水平升高[12]。丁苯酞注射液聯合丹紅注射液后能夠明顯增加大腦血供，改善腦組織缺氧狀態，降低機體NPY水平。NSE主要存在于神經元和神經內分泌細胞中并參與糖酵解，是腦神經元損傷和嚴重程度的特異性指標[13]。急性腦梗死病人血清NSE水平越高，腦組織損傷程度越重，神經功能恢復越差，臨床預后越差。丁苯酞注射液聯合丹紅治療急性腦梗死可能促進腦部的側支循環，增加腦組織中的血液供應，達到抑制神經元凋亡，從而降低NSE的釋放；聯合治療后能促進保護神經細胞因子的分泌，穩定細胞內環境，促進損傷神經細胞的修復[14]。說明丁苯酞注射液聯合丹紅注射液治療急性腦梗死通過提高BDNF水平、降低NPY、NSE水平，從而達到治療目的。

本研究發現，觀察組總有效率明顯優于對照組，觀察組對血液流變指標具有明顯改善作用，主要包括降低纖維蛋白原、血液黏度和血小板聚集率，降低NIHSS評分和PI水平，提高MCV血流速度和CVR水平，丹紅注射液聯合丁苯酞注射液能夠提高治療效果，改善血液流變學指標和腦部血管供血情況，可能與丁苯酞注射液和丹紅注射液成分具有明顯的相關性。

丹紅注射液聯合丁苯酞注射液治療急性腦梗死療效顯著，具有改善血液流變學作用，其機制可能與糾正機體神經相關的細胞因子紊亂有關。