益氣化瘤湯聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮肌瘤患者的臨床療效

潘惠蘭，史 佳

（1.海南省中醫(yī)院，海南 海口572000； 2.海南省人民醫(yī)院，海南 海口570311）

子宮肌瘤是育齡期女性中較為常見(jiàn)的一種生殖器腫瘤，隨著近年來(lái)人們飲食生活習(xí)慣的改變，其發(fā)病率也有著增長(zhǎng)的趨勢(shì)，它主要是由平滑肌細(xì)胞或結(jié)締組織細(xì)胞良性增殖所致，其中血清B 淋巴細(xì)胞瘤-2 （Bcl-2）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 （IGF-1）在細(xì)胞增殖、凋亡過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，故積極抑制其表達(dá)有助于延緩疾病進(jìn)展［1-2］。目前，臨床上對(duì)于瘤體較小的子宮肌瘤患者仍主要使用藥物來(lái)縮小其體積、抑制其進(jìn)展，大多是性激素抑制類(lèi)藥物，如米非司酮等，但臨床療效不理想［3］；中醫(yī)藥在治療子宮肌瘤方面注重標(biāo)本兼治、總體調(diào)節(jié)，具有療效明顯、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為其發(fā)病和與正氣不足、氣血失調(diào)等密切相關(guān)，以補(bǔ)中益氣、化瘀消結(jié)為化瘤治療原則［4-5］。因此，探討益氣化瘤湯聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮肌瘤患者的臨床療效，以及對(duì)血清Bcl-2、IGF-1 的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年1 月至2018 年9 月收治于海南省中醫(yī)院的108 例子宮肌瘤患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（58 例） 和對(duì)照組（50 例），2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體可比性，見(jiàn)表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2 組一般資料比較（）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （）

表1 2 組一般資料比較（）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①確診為子宮肌瘤［6］，有月經(jīng)延長(zhǎng)、月經(jīng)量增加、腹部存在包塊和壓迫感、疼痛、白帶增加等癥狀，經(jīng)腹部、盆腔超聲檢查確診；②符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］中相關(guān)中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)，包括月經(jīng)量多、顏色紫合并血塊、經(jīng)期延長(zhǎng)淋漓不盡、下腹墜脹、腰骶酸痛，面色少華、神疲乏力、舌苔紫黯或有瘀斑、脈象沉；③單個(gè)瘤體最大直徑≤6 cm；④年齡18～50 歲，未絕經(jīng)女性；⑤患者知情同意本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)相應(yīng)治療，可能會(huì)影響本研究結(jié)果；②近3 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)激素類(lèi)藥物；③合并子宮肌腺癥、子宮內(nèi)膜炎、子宮囊腫等子宮內(nèi)疾病；④合并梅毒、艾滋病、結(jié)核病等傳入性疾病；④合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、造血系統(tǒng)疾病、重要器質(zhì)功能障礙、惡性腫瘤等；⑤精神異常；⑥黏膜下子宮肌瘤、子宮頸肌瘤；⑦中途退出研究。

1.4 治療手段 對(duì)照組在月經(jīng)結(jié)束后第1 天，睡前口服米非司酮（25 mg，上海新華聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950202），每次25 mg；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益氣化瘤湯，組方黃芪、丹參各30 g，當(dāng)歸、白術(shù)、三菱、莪術(shù)、赤芍各12 g，膽南星、鱉甲、甘草、甘草各6 g，水煎至300 mL，每天1 劑，早晚2 次服用。2 組月經(jīng)期間均不用藥，連續(xù)治療3 個(gè)月經(jīng)周期。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) 采集治療前后患者空腹靜脈血各5 mL，血液收集時(shí)間點(diǎn)為月經(jīng)第3～5 天，加入未放置抗凝劑的干燥管中，室溫下靜置1 h 后3 500 r／min離心，提取上層清液，保存于-20 ℃冰箱中備用。檢測(cè)血清Bcl-2、IGF-1 水平，采用武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA） 試劑盒；檢測(cè)血清性激素變化，包括促黃體生成素（LH）、卵泡雌激素（FSH）、雌二醇（E2），采用深圳晶美生物工程有限公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光法試劑盒；B 超檢測(cè)單個(gè)瘤體最大直徑和體積。

1.6 療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)［7］ 報(bào)道。（1） 顯效，月經(jīng)量多、經(jīng)期延長(zhǎng)、腹部包塊、疼痛、白帶增加等癥狀基本消失，瘤體直徑縮小≥50%；（2） 有效，相關(guān)癥狀部分緩解，瘤體直徑縮小25%～49%；（3） 無(wú)效，上述癥狀無(wú)明顯緩解，瘤體縮小＜25%，甚至有增大現(xiàn)象，總有效率＝ ［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)） ／總例數(shù)］ ×100%。另外，對(duì)于多發(fā)肌瘤患者，其瘤體直徑縮小情況根據(jù)直徑較大著進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過(guò)SPSS 18.0 軟件進(jìn)行處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以（） 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case （%）］

2.2 血清Bcl-2、IGF-1 水平 治療后，2 組血清Bcl-2、IGF-1 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組血清Bcl-2、IGF-1 水平比較（ng／mL，）Tab.1 Comparison of serum Bcl-2 and IGF-1 levels between the two groups （ng／mL，）

表3 2 組血清Bcl-2、IGF-1 水平比較（ng／mL，）Tab.1 Comparison of serum Bcl-2 and IGF-1 levels between the two groups （ng／mL，）

注：橫列t 值、P 值是同組治療前后的比較，縱列t 值、P 值是觀察組與對(duì)照組的比較。

2.3 血清性激素 治療后，2 組血清LH、FSH、E2水平降 低 （P＜0.05），以觀察 組更明 顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組血清性激素比較（）Tab.4 Comparison of serum sex hormones between the two groups （）

表4 2 組血清性激素比較（）Tab.4 Comparison of serum sex hormones between the two groups （）

注：橫列t 值、P 值是同組治療前后的比較，縱列t 值、P 值是觀察組與對(duì)照組的比較。

2.4 瘤體情況 治療后，2 組單個(gè)瘤體最大直徑和體積降 低 （P＜0.05），以觀察 組更明 顯（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 2 組瘤體情況比較（）Tab.5 Comparison of tumor body conditions between the two groups （）

表5 2 組瘤體情況比較（）Tab.5 Comparison of tumor body conditions between the two groups （）

注：橫列t 值、P 值是同組治療前后的比較，縱列t 值、P 值是觀察組與對(duì)照組的比較。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，觀察組、對(duì)照組分別有3、4 例患者出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力癥狀，同時(shí)無(wú)其余嚴(yán)重不良反應(yīng)。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.17%、8.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.354，P＝0.552）。

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)子宮肌瘤的發(fā)生趨于年輕化，約有20%～40%的育齡期女性罹患該疾病，嚴(yán)重影響身心健康［8］。西醫(yī)手術(shù)治療是切除子宮肌瘤病灶的有效方案，但術(shù)后會(huì)影響患者生育，降低生活質(zhì)量，故大多數(shù)患者仍選擇口服抑制性激素分泌的相關(guān)藥物以控制肌瘤進(jìn)展。米非司酮作為孕激素和甾體類(lèi)藥物拮抗劑，可在卵巢內(nèi)持續(xù)發(fā)揮療效，與孕激素相互結(jié)合并抑制其生長(zhǎng)，從而發(fā)揮溶解卵巢黃體、縮小肌瘤的作用，但單獨(dú)用藥時(shí)臨床療效不顯著［9-10］。

中醫(yī)將子宮肌瘤納入“癥瘕”，認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制多為本虛標(biāo)實(shí)，日積月累而成，本虛為氣血失調(diào)、正氣不足，標(biāo)實(shí)為血瘀、濕濁、痰飲凝結(jié)，長(zhǎng)期失血致使陰血虧虛、氣血耗損，再加之氣虛而進(jìn)一步損傷機(jī)體正氣，機(jī)體無(wú)力行氣，致血瘀加重，瘀血更甚，因果交織，造成惡性循環(huán)，形成腫瘤［11-12］。益氣化瘤湯中黃芪、丹參益氣補(bǔ)中、化瘀活血，祛瘀而不傷正；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)；白術(shù)柔肝養(yǎng)血；三棱、莪術(shù)理氣破血、消腫散結(jié)；赤芍活血涼血、清熱化瘀，可去惡血補(bǔ)新血；膽南星鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、化痰清熱；鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)；甘草調(diào)和諸藥，而且黃芪、丹參、膽南星、白術(shù)、三菱、莪術(shù)等多味中藥兼具抗腫瘤功效，全方共奏補(bǔ)中益氣、化瘀消結(jié)等功效，適合治療子宮肌瘤。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合益氣化瘤湯后患者血清LH、FSH、E2降低程度更明顯，單個(gè)瘤體直徑、體積均小于單用米非司酮患者，表明中西醫(yī)結(jié)合治療在注重調(diào)理全身的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步縮小瘤體，從而提高臨床療效。

在子宮肌瘤發(fā)病機(jī)制中，主要涉及到性激素異常表達(dá)、免疫力降低、細(xì)胞增殖及凋亡等，其中細(xì)胞增殖及凋亡在維持機(jī)體正常功能中起到關(guān)鍵作用。Bcl-2 是重要的抑制細(xì)胞凋亡蛋白，其表達(dá)升高可促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞過(guò)度增殖，令正常細(xì)胞死亡程序功能喪失，形成局灶團(tuán)塊，誘發(fā)腫瘤［13］；IGF-1 是一種與胰島素結(jié)構(gòu)類(lèi)似的多聚肽生長(zhǎng)因子，和多種腫瘤生長(zhǎng)之間均有聯(lián)系，在子宮肌瘤中它可介導(dǎo)雌激素受體（ER） 促進(jìn)平滑肌細(xì)胞有絲分裂源的活性，促進(jìn)細(xì)胞增殖并形成腫瘤［14］，故通過(guò)檢測(cè)血清兩者水平有助于進(jìn)一步了解療效、判斷預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合益氣化瘤湯后患者血清Bcl-2、IGF-1 表達(dá)降低程度更明顯。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，丹參中有效成分丹參酮可對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖發(fā)揮明顯的抑制作用，并能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［15］；黃芪中黃芪多糖也具有抗凝、抗栓等活性，可調(diào)節(jié)機(jī)體血循環(huán)和微循環(huán)，促進(jìn)機(jī)體代謝，抑制細(xì)胞增殖［16］；赤芍、白術(shù)、莪術(shù)、膽南星等均具有抗血小板聚集、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等藥理效果，上述成分共同發(fā)揮療效，可進(jìn)一步降低血清兩者表達(dá)，并且在促進(jìn)瘤體縮小、疾病恢復(fù)上也有輔助作用，可能是聯(lián)合用藥療效更顯著的重要原因之一。

綜上所述，益氣化瘤湯聯(lián)合米非司酮對(duì)子宮肌瘤作用明顯，可有效降低患者血清Bcl-2、IGF-1 表達(dá)，促進(jìn)瘤體縮小，提高臨床療效。