當歸補血湯聯合貝那普利對糖尿病腎病患者腎功能及RBP4、HbA1C含量變化的影響

尚源融，徐家云，尚向娜

(河南科技大學第一附屬醫院，河南 洛陽 471000)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病(Diabetes mellitus, DM)最常見的微血管并發癥之一，其病勢纏綿病程較長[1]。目前能有效治療DN的藥物較少，并且治療耗時，給大多數家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔。貝那普利為競爭性血管緊張素轉換酶抑制劑，可選擇性阻斷腎臟局部腎素-血管緊張素系統，有改善腎小球濾過率的作用，從而保護腎臟，但血管緊張素轉化酶抑制劑都存在干咳、頭痛、眩暈、低血壓、皮疹、惡心、腹瀉等不良反應，其中在所致干咳發生率中，貝那普利為1.2%[2]。當歸補血湯中大劑量黃芪可以起到改善近端腎小管基底膜不均質增生等作用，并且雙向調節血糖、抗血小板聚集以及減少尿蛋白，改善微循環降低血液黏稠度的作用，改善糖脂代謝[3]。目前關于當歸補血湯聯合貝那普利治療DN報道較少，兩者是否有協同治療治療作用尚不明確，本研究也將探討當歸補血湯聯合貝那普利對DN患者腎功能、視黃醇結合蛋白4(Retinol binding protein 4,RBP4)、糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin,HbA1C)含量變化的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

經我院醫學倫理委員會批準，將我院腎內科2017年9月—2019年3月收治的120例DN患者隨機分為對照組(60例)和觀察組(60例)，所有患者均為2型糖尿病患者。觀察組男性患者34例，女性患者26例；年齡(60.34±4.80)歲；DM病程(8.89±1.43)年；DN病程(14.42±4.68)個月。對照組男性患者29例，女性患者31例；年齡(63.68±5.13)歲；DM病程(9.02±1.58)年，DN病程(16.57±5.32)個月。兩組患者臨床性別、年齡、病程等一般資料比較沒有統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

1)符合中華醫學會糖尿病學分會制定《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》[4]中DN相關診斷要求,以多飲、多尿、多食及消瘦、疲乏、尿甜等為主要癥狀；2)均為持續性蛋白尿>0.5 g/d，尿量正常；3)可耐受本次治療藥物；4)患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準

1)1型糖尿病及妊娠期糖尿病；2)其他原因引起蛋白尿的慢性腎炎患者；3)并發惡性腫瘤的患者；4)嚴重糖尿病、血糖不能控制或合并糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷；5)藥物所致腎損傷。

1.4 治療方法

兩組患者入院后均進行糖尿病常規治療，根據患者血糖水平，口服降糖藥或皮下注射胰島素保證血糖水平平衡。

對照組口服鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371 ，20片/盒，0.85 g/片)0.85 g/次，3次/d；貝那普利(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20043648，14片/盒，10 mg/片)10 mg/d；伴有高血壓高血脂患者給予降壓、降脂治療，適當進行體育鍛煉及健康宣講。

觀察組在對照組基礎上給予當歸補血湯治療。組方：黃芪30 g，當歸6 g。脾虛明顯者加黨參20 g，白術15 g，茯苓15 g；肝腎陰虛者加當歸15 g，女貞子15 g；腎陽虛者加巴戟天20 g，仙茅15 g，肉桂15 g；氣虛者加黨參20 g，麥冬15 g，五味子15 g；瘀血明顯者加桃仁20 g，紅花15 g。水煎400 mL(200 mL/袋)，早晚溫服，每日1劑，連續治療4周。

1.5 臨床療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]擬定。顯效：臨床癥狀消失，腎功能指標明顯改善，尿蛋白已恢復正常(定量≤400 mg/24 h)；有效：臨床癥狀有所改善，腎功能指標改善，尿蛋白下降≥2/3；無效：臨床癥狀未見改善或有所加重者為無效。

總有效率(%)=(顯效+有效)/總例數×100%

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分

使用中醫證候積分量表，對患者癥狀進行評估，量表包含倦怠乏力、脅肋脹痛、口苦、口淡、口膩、腹脹、自汗、脘悶等23個方面。采用自身對照的方法，癥狀輕度為1分，中度為2分，重度為3分。中醫證候積分越高，癥狀越嚴重。

1.6.2 腎功能指標

于治療前后清晨空腹抽取靜脈血5.0 mL，3 500 r/min離心10 min，離心后去上清液，采用AU2700全自動生化分析儀(美國貝克曼奧林帕斯有限公司)，檢測血清同型半胱氨酸(Homocystenine, Hcy)、血肌酐(Serum creatinine, Scr)、尿素氮(Urea nitrogen, BUN)水平。

1.6.3 RBP4、HbA1C水平

于治療前后清晨空腹抽取靜脈血5.0 mL，3 500 r/min離心10 min，離心后去上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測RBP4，采用AU2700全自動生化分析儀檢測HbA1c水平。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的總有效率為93.33%；對照組的總有效率為78.33%。觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

注：*為校正后卡方值;與對照組比較，△P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后中醫證候評分比較

觀察組治療前中醫證候積分(39.14±1.84)分和對照組治療前中醫證候積分(38.91±1.89)分比較，無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組中醫證候總積分顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后中醫證候積分(17.98±1.96)分顯著低于對照組(24.24±2.13)(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后SCr、BUN、Hcy結果比較。

治療前觀察組和對照組SCr、BUN、Hcy水平無顯著性差異(P>0.05)；與治療前相比，治療后觀察組和對照組SCr、BUN、Hcy水平均顯著低于治療前降低(P<0.05)，且治療后觀察組SCr、BUN、Hcy水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組患者治療前后RBP4、HbA1C水平比較

治療前觀察組和對照組RBP4、HbA1C水平均無顯著性差異(P>0.05)；治療后觀察組和對照組RBP4、HbA1C水平顯著低于治療前(P<0.05)，治療后觀察組RBP4、HbA1C水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后SCr、BUN、Hcy和中醫證候評分比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05。

表3 兩組患者治療前后RBP4、HbA1C水平比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

長期高血糖的DM患者可能多個臟器功能障礙，其中微血管病變是其主要病理原因，隨著病情發展可出現動脈粥樣硬化大血管病變[6]。DN患者腎臟小血管和腎小球有明顯病變，而腎臟小血管和腎小球病變則可導致蛋白尿排泄和濾過發生異常，因此患者DN患者臨床表現為持續蛋白尿或水腫等臨床癥狀，病情繼續惡化會導致腎衰竭，也是DM患者致殘致死的重要因素。

本研究便采用當歸補血湯聯合貝那普利作為觀察組，臨床總有效率顯著高于對照組，提示使用本方可以有效減少蛋白尿，顯著改善患者臨床癥狀。在兩組患者治療前后中醫證候積分比較中，觀察組治療后中醫證候積分顯著低于對照組。

中醫學認為，DN屬于“消渴病”范疇，主要原因為患者消渴日久，陰損及陽，陽虛寒凝，故而行不暢所致瘀血阻絡[7]。毒邪產生與DM的病機密切相關，毒邪流注腎經，氣化失司，精微失攝，下注尿液，可見尿糖、蛋白尿。DN基本病機為虛、瘀、濁，治法以補虛、活血通絡以輔溫陽瀉濁為主，虛實兼顧、標本同治[8]，觀察組采用當歸補血湯聯合治療可有效改善患者氣虛狀態，在一定程度上有利于糾正DN糖代謝紊亂，抑制腎臟肥大，進而通過減少糖基化產物的形成來從而減少蛋白尿的排出，也可能與減少糖基化產物的形成有關。方中黃芪補血行氣，以補生血之源，配以當歸益血，載氣血上行。《藥性歌訣》中記載，黃芪入藥，為強壯劑，具有壯脾胃、益正氣、排膿止痛、活血醫危的功效[9]。對氣虛脫肛、子官脫垂、氣虛內傷、四肢無力、表虛自汗、脾虛泄瀉、精神萎靡、體虛多汗、浮腫及癰疽等疾病療效顯著。黨參在《綱目拾遺》中載有益肺氣，治肺虛的功效，專入血分，清而兼補，有活血祛瘀的作用[10]。當歸補血湯可減少DN患者蛋白尿，改善血糖，但對腎功能無明顯影響。

在本研究中，單用貝那普利治療的對照組Scr、BUN及Hcy水平雖顯著低于治療前，但顯著高于觀察組，說明當歸補血湯聯合貝那普利治療后，與單藥治療相比，腎功能改善效果更好。Scr是人體肌肉代謝產物，主要由腎小球濾過排出體外，BUN屬于蛋白質代謝的最終產物，在腎小球損害嚴重，一般腎小球濾過率降低50%以上時，BUN和Scr濃度才會明顯升高[11-12]。高水平 的Hcy高水平可影響腎小球基底膜和腎臟內皮功能，導致腎小球內壓增高，腎小球升高濾過率升高，最終出現蛋白尿。臨床研究發現，當歸補血湯可通過抑制高糖條件下逆轉基底膜增厚、系膜細胞增殖，修復腎小球屏障以及降低通透性達到能改善腎功能，減少蛋白排出的目的，可能是與降低高糖條件下系膜細胞增殖及其中NF-кB蛋白表達的增加，抑制了高糖條件下逆轉基底膜增厚、系膜細胞增殖，修復腎小球屏障以及降低腎小球基底膜通透性有關[13]。當歸補血湯聯合貝那普利組可以更顯著改善DN患者腎功能，黃芪不僅具有降低血脂、血糖以及蛋白尿的作用，對血糖還呈現出雙向調節趨勢，可以調節免疫，減輕血液高凝所致腎小球傷害，從而保護基底膜電荷屏障和機械屏障，較少蛋白尿的排泄[14]。

本研究顯示，觀察組RBP4、HbA1c水平均顯著低于對照組，且治療后觀察組大部分患者RBP4、HbA1c水平改善明顯。這可能與當歸補血湯聯合貝那普利治療時，調節患者血糖、保護腎小管及腎小球有關。尿RBP4可鑒別腎小管或腎小球損害，是作為DN早期診斷的特異性標志物。據文獻報道[15-16]，在高血壓病和DM發生腎臟顯形病變早期，RBP早于尿素、肌酐和尿微量白蛋白尿給予提示。HbA1c能夠反映過去3個月內血糖控制的平均水平，不受單次血糖變化的影響，因此，可以全面了解過去一段時間的血糖控制水平[17-19]。目前我國HbA1c的控制標準定為6.5%以下，若HbA1c含量大于9%時，則說明患者存在持續性高血糖，血液黏稠度升高，可導致微血管灌流不足及組織細胞缺氧，從而損傷機體內皮細胞，出現蛋白尿，該指標與尿RBP4一同作為DN早期診斷指標[20]。

綜上所述，當歸補血湯聯合貝那普利治療DN患者相較于單藥治療，能夠較好控制DN患者的臨床癥狀，改善患者的腎功能，值得臨床推廣。