促甲狀腺素(TSH)與絕經(jīng)后甲狀腺功能正常的 2 型糖尿病女性患者骨密度的相關(guān)性研究

崔欣潔 付正菊 牛風秀 鈕恩靜 王穎超 蘇慧霞

青島大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 青島 266003

骨質(zhì)疏松是一種骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞的代謝性骨病，椎體、骨盆、前臂遠端、四肢骨近端等都是骨質(zhì)疏松性骨折好發(fā)的常見部位[1]，其中椎體骨折最常見，50歲以上女性椎體骨折患病率約為15%，80歲以上女性骨折患病率可高達36.6%[2]，目前我國60歲以上人口已超過2.1億，65歲人口近1.4億[3]，近年來，人口老齡化已成為社會的重要問題，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松嚴重威脅老年人的生活質(zhì)量，已成為我國的重要公共衛(wèi)生問題。有研究表明，2 型糖尿病患者合并有骨質(zhì)疏松的風險比普通健康人群的風險高[4]。國外一項對腰椎骨量丟失危險因素的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，在健康的中年女性中，腰椎骨量的快速流失和低水平的TSH密切相關(guān)[5]，而國內(nèi)有研究表明TSH與骨密度無明顯相關(guān)性，TSH與骨密度之間的關(guān)系仍存在爭議[6]，女性體內(nèi)雌激素對骨代謝的影響較為復(fù)雜，因此本研究旨在探討甲功正常范圍的 TSH 與絕經(jīng)后 T2DM 女性患者腰椎骨密度之間的關(guān)系，為臨床預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、提高老年人生活質(zhì)量提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取 2016 年 3 月至 2018 年 6 月于青島大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的307例甲功正常的絕經(jīng)后2型糖尿病女性患者，甲功正常即0.27 mU/L≤ TSH ≤4.20 mU/L，3.10 pmol/L≤ FT3≤6.80 pmol/L，12.0 pmol/L≤ FT4 ≤22.0 pmol/L，根據(jù)人群中TSH正態(tài)分布的特征，以2.23 mU/L為界，將人群分為A、B兩組，A組0.27 mU/L≤TSH≤2.23 mU/L，B組2.23 mU/L≤TSH≤4.20 mU/L，兩組患者糖尿病病程均為8～10年，BMI均在正常范圍內(nèi)(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)。

納入標準：①停經(jīng)1年以上；②絕經(jīng)后甲功正常的2型糖尿病患者[7]；③一般狀況良好，無嚴重的全身性疾病。

排除標準：①1 型糖尿?。虎谌焉锾悄虿?；③其他特殊類型糖尿??；④存在糖尿病酮癥、糖尿病高滲性昏迷等急性并發(fā)癥及低血糖[8]；⑤甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進或應(yīng)用影響甲狀腺功能藥物史；⑥影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病(性腺、腎上腺、甲狀旁腺疾病)；⑦系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病；⑧影響鈣和維生素 D 吸收和調(diào)節(jié)的消化道疾病[9]；⑨慢性肝腎功能不全；⑩多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病、各種先天性和獲得性骨代謝異常疾病；近期服用抗骨質(zhì)疏松藥物、噻唑烷二酮類藥物、鈣劑、維生素 D 及激素類藥物史[8]；骨質(zhì)疏松家族史；放射性物質(zhì)接觸史。

1.2 診斷標準

2 型糖尿?。簠⒄?1999 年 WHO 糖尿病專家委員會制定的診斷標準[10]，糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖≥11. 1 mmol/L，或 FPG≥7. 0 mmol/L，或OGTT2hPG≥11. 1 mmol/L。

骨質(zhì)疏松癥的診斷標準參照1994年WHO推薦的方法[11]，即測得的骨密度與同性別峰值骨密度相比，其骨密度下降的標準差(T值)，如有 1 個或 1 個以上部位T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松; -2.5-1 為骨量正常。

1.3 方法

統(tǒng)計患者的年齡、空腹血糖、甲狀腺素等指標，患者22:00后空腹，次日6:00于肘前靜脈采血，檢測靜脈空腹血糖(FBG)和游離甲狀腺激素(FT4)，生化指標應(yīng)用日本日立7600生化儀監(jiān)測，測定空腹血糖采用己糖激酶法，應(yīng)用美國 GE 公司 LUNAR 公司雙能X 線骨密度儀(DXA)檢測腰椎 L1-L4等部位骨密度。單位以 g/cm2表示，軟件自動分析得出T值。

1.4 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學處理，BMD 值與TSH的相關(guān)性用 Pearson 相關(guān)及回歸分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料比較

兩組間比較，年齡、空腹血糖(FBG)、游離甲狀腺素(FT4)差異無統(tǒng)計學意義。

項目A組B組t值P值年齡/歲64.8±8.365.1±8.1-0.3090.757FBG/(mmol/L)7.66±2.617.11±2.121.9210.056FT4/(pmol/L)16.15±2.0315.81±2.041.3960.164

注：A組TSH(0.27～2.23 mU/L)，B組TSH(2.23～4.20 mU/L)

2.2 兩組間骨密度比較

兩組間比較，A組腰椎骨密度小于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，A組股骨頸、Ward 三角、大轉(zhuǎn)子、股骨干、股骨全部骨密度均小于B組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

項目A組B組t值P值L1-L40.989±0.1871.034±0.183-2.0770.039股骨頸0.836±0.1470.852±0.146-0.9050.366Ward三角0.626±0.1710.641±0.167-0.7830.434大轉(zhuǎn)子0.721±0.1330.738±0.132-1.0780.282股骨干1.077±0.1981.091±0.210-0.5820.561股骨全部0.888±0.1690.994±0.892-1.5950.112

2.3 TSH與A、B組及整體骨密度的相關(guān)性

在甲功正常的 T2DM 女性患者中，①A組TSH 與腰椎骨密度存在正相關(guān)關(guān)系，差異有統(tǒng)計學意義(r=0.177，P<0.05)；與股骨頸、Ward 三角、股骨干、股骨全部均存在正相關(guān)關(guān)系，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與股骨大轉(zhuǎn)子存在負相關(guān)關(guān)系，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。②B組TSH與腰椎骨密度存在正相關(guān)關(guān)系，差異有統(tǒng)計學意義(r=0.309，P<0.01)；與股骨頸存在正相關(guān)關(guān)系，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與Ward三角、股骨大轉(zhuǎn)子、股骨干、股骨全部存在負相關(guān)關(guān)系，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3A組、B組TSH 與骨密度的相關(guān)性

Table3The correlation between BMD and TSH in group A and group B

項目A組B組rPrPL1-L40.1770.0140.3090.001股骨頸0.0150.8360.1250.182Wards三角0.0250.731-0.0680.469股骨大轉(zhuǎn)子-0.0040.960-0.0470.620股骨干0.0980.178-0.0350.707股骨全部0.0120.873-0.0160.863

2.4 TSH與骨密度相關(guān)性的整體分析

對數(shù)據(jù)進行整體分析，結(jié)果顯示：TSH與各部位骨密度呈正相關(guān)，與腰椎骨密度相關(guān)性顯著，差異有統(tǒng)計學意義(r=0.225，P<0.001)，與其他部位相關(guān)系數(shù)較低且差異無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4整體TSH 與骨密度的相關(guān)性

Table4The correlation between BMD and TSH in the whole

項目r值P值L1-L40.225<0.001股骨頸0.0340.548Ward三角0.0300.601股骨大轉(zhuǎn)子0.0390.493股骨干0.0030.954股骨全部0.0710.217

2.5 A、B組以及整體TSH與各部位骨密度的回歸分析

通過對數(shù)據(jù)的分組與整體分析發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后甲功正常的 T2DM 女性患者中，TSH與腰椎骨密度呈正相關(guān)，且相關(guān)性顯著，因此對數(shù)據(jù)進行回歸分析。散點圖及參考曲線如圖1～圖3。

圖1 整體TSH與腰椎骨密度的回歸分析Fig.1 The regression analysis of TSH and BMD of the lumbar vertebrae

圖2 A組TSH與腰椎骨密度的回歸分析Fig.2 The regression analysis of TSH and BMD of the lumbar vertebrae in group A

3 討論

2017年統(tǒng)計，我國60歲及以上老年人口有2.4億，占總?cè)丝诘?7.3%[12]，而2016年，我國60歲及以上老年人口僅占16.7%[13]，老年人口比例逐漸增加表明，人口老齡化已成為我國面臨的重要問題，老年人的身體健康已經(jīng)成為當今社會關(guān)注的熱點。

骨質(zhì)疏松癥和 2 型糖尿病是目前威脅老年人健康的兩大疾病，嚴重影響著老年人的生活質(zhì)量，有Meta分析和隊列研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病會對骨轉(zhuǎn)換產(chǎn)生負面影響，發(fā)生骨折的概率可增加3倍，在高血糖和高胰島素血癥的環(huán)境下，破骨細胞生成增多，橫截面骨質(zhì)自然生長受抑，即使骨量正常，但骨質(zhì)量常明顯下降[14-17]，老年糖尿病患者骨折風險增加，這大幅度增加了醫(yī)療費用[18]；國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退的大鼠牙槽骨骨代謝指標、骨密度均低于正常大鼠[19-20]，甲狀腺素引起骨質(zhì)疏松的主要機制可能是：①甲狀腺素通過對成骨細胞的直接和破骨細胞的間接作用促使骨形成與骨吸收達成平衡，甲狀腺功能亢進或甲狀腺機能減退均會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松并增加骨折風險[21-22]；②甲狀腺功能減退常協(xié)同體內(nèi)低降鈣素水平[23]；③低甲狀腺素水平通過負反饋機制刺激下丘腦，引起高泌乳素水平，有研究[24]發(fā)現(xiàn)，泌乳素可使某些成骨細胞介導(dǎo)的溶骨因子表達上調(diào)，導(dǎo)致骨量丟失；④低甲狀腺素水平使得促成骨類激素(如生長激素、性激素等)分泌紊亂，影響骨代謝[23, 25]。為了提高骨質(zhì)疏松的發(fā)病率以及排除空腹血糖、甲狀腺激素的影響，我們選取了甲功正常的2型糖尿病絕經(jīng)后老年女性，兩組的糖尿病病程及BMI均無明顯差異，且對A、B兩組的年齡、空腹血糖、甲狀腺素進行了比較，兩組之間的年齡、空腹血糖、甲狀腺素差異無統(tǒng)計學意義，盡量保證了兩組的可比性，使得得出的結(jié)論更加可靠。

TSHR是一種主要在甲狀腺濾泡細胞中表達的G蛋白偶聯(lián)受體，經(jīng)證實TSHR在嚙齒動物的成骨細胞和破骨細胞中均有表達[26]，TSH可能通過作用于成骨細胞和破骨細胞的骨前體細胞的TSHR來預(yù)防骨質(zhì)流失和刺激骨形成，從而成為維持骨穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子。Neumann 等[27]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TSHR的第一個小分子正變構(gòu)調(diào)制器：D3-βArr，在體外模型中，它可以增強TSH對成骨細胞的分化作用。有研究表明，敲除了TSHR基因的小鼠更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨硬化[28]，這進一步證實了TSH有獨立于甲狀腺素的對骨密度的正性調(diào)控作用，因此，我們推測TSH與甲功正常的2型糖尿病絕經(jīng)后女性患者的骨密度也存在某種相關(guān)關(guān)系。

本研究證明，在低值TSH組、高值TSH組中，腰椎部位的骨密度都與TSH存在正相關(guān)關(guān)系，且這種關(guān)系有統(tǒng)計學意義，這與Mazziotti等[29]的研究相一致，我們進一步通過整體分析發(fā)現(xiàn)，腰椎部位的骨密度與TSH仍存在正相關(guān)關(guān)系，且有統(tǒng)計學意義，這加強了腰椎骨密度與TSH存在正相關(guān)關(guān)系這一結(jié)論的可靠性，通過回歸方程，我們對這種關(guān)系進行了進一步的量化，而本研究發(fā)現(xiàn)其他部位的骨密度與TSH無明顯相關(guān)關(guān)系，這可能與本研究樣本量不足等原因有關(guān)。

因此對于甲功正常的2型糖尿病絕經(jīng)后女性患者，將TSH維持在正常偏高水平，有利于升高老年人的骨密度值，為預(yù)防老年人骨質(zhì)疏松、甚至骨質(zhì)疏松性骨折、提高絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量提供了臨床依據(jù)。

綜上，TSH 與甲功正常絕經(jīng)后女性 2 型糖尿病患者的腰椎(L1-L4)存在正相關(guān)關(guān)系，這為亞甲亢老年女性的骨折風險增加提供了一個合理的解釋。因此在臨床工作中對于甲功正常的絕經(jīng)后女性患者應(yīng)警惕 TSH 值的水平，TSH 值較低的患者及時做好預(yù)防工作減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生。