疏肝健脾湯治療原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證45例

陳桂榮 董青陽 周浩

膽汁性肝硬化是由膽汁淤積或膽道阻塞引起的肝臟免疫性病變，肝臟呈進行性損傷。目前膽汁性肝硬化的發病原因與病毒、感染、酒精、自身免疫等因素有關[1]。熊去氧膽酸片是西醫治療膽汁性肝硬化的首選藥物，能有效減輕膽汁淤積作用，但療效較長，停藥后病情易反復，臨床運用受到限制[2]。肝郁脾虛證是膽汁性肝硬化主要的證候之一，患者長期情志不悅、飲食不節等導致肝氣郁結，肝郁乘脾，脾失運化，水濕內停，氣滯血瘀，中醫當以疏肝解郁，健脾益氣，燥濕利水為主要治療原則[3]。本研究對45例原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者在常規治療的基礎上，給予疏肝健脾湯治療，探討其臨床療效。現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

將淮北市人民醫院中醫內科在2018年1月至2019年7月收治的90例原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者作為本實驗對象。根據隨機數字表法分為治療組45例，對照組45例。治療組男性17例，女性28例，年齡23～58歲，平均(39.74±6.25)歲，病程0.5～8年，平均(4.98±0.76)年。對照組男性19例，女性26例，年齡21～56歲，平均(39.50±6.38)歲，病程0.6～8年，平均(4.75±0.80)年。兩組患者男女比、年齡、病程等資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

(1)符合《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》中相關診斷標準[4]；(2)符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中肝郁脾虛證的診斷標準[5]，包括黃疸、胸脅脹痛、皮膚瘙癢、面色晦暗、食少、情志抑郁、乏力、舌淡苔白，脈緩；(3)良好依從性，遵醫囑進行治療；(4)患者自愿簽訂知情同意書。

1.3 排除標準

(1)心、肺、腎、骨髓等嚴重原發病者；(2)對所用的治療藥物過敏者；(3)參與其他研究，或近1個月內進行相關治療者；(4)肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血等其他并發癥者；(5)腫瘤、膽囊炎、胰腺炎、總膽管狹窄引起的膽汁淤積者；(6)肝硬化失代償期者；(7)伴有其他急慢性感染或器質性病變者；(8)精神異常，無法正常交流溝通的患者。

1.4 治療方法

對照組：口服熊去氧膽酸片(武漢普元藥業有限責任公司，規格：250 mg，生產批號：20171108，20181024)，每日3次，每次250 mg，連續治療6個月。治療組：在對照組基礎上，給予疏肝健脾湯治療，處方：柴胡15 g、黃芪30 g、茯苓30 g、白芍15 g、郁金20 g、枳殼10 g、白術10 g、當歸15 g、川牛膝10 g、金錢草10 g、白花蛇舌草15 g、甘草6 g，隨癥加減，皮膚瘙癢甚者，加地膚子20 g、白鮮皮15 g；口干者，加麥冬10 g、沙參15 g；關節屈伸不利者，加烏梢蛇10 g、伸筋草15 g、桑枝20 g；尿黃者，加通草15 g、金錢草15 g、車前草15 g。水煎劑，每日1劑，藥液300 mL，早晚2次服用。連續治療6個月。

1.5 觀察指標

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中醫癥狀量化評分標準[5]，對本研究患者的主要癥狀(黃疸、胸脅脹痛、皮膚瘙癢、面色晦暗、食少、情志抑郁、乏力)進行評分，根據嚴重程度分別記為0分(無)、2分(輕)、4分(中)、6分(重)，各癥狀評分的總和為證候積分。擬定：(1)顯效，癥狀完全消失，肝功能指標恢復正常，證候積分降低≥70%；(2)有效，癥狀好轉，肝功能指標降低≥30%，證候積分降低≥30%；(3)無效，癥狀好轉，肝功能指標降低<30%，證候積分降低<30%。

對患者治療前后進行血常規和肝功能檢測，記錄肝功能指標堿性磷酸酶( alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase， AST)、丙氨酸轉氨酶(alanine transaminase，ALT)的水平。

采集患者空腹肘正中靜脈血5 mL，運用酶聯免疫吸附法測定血清中基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)、基質金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloprotein-ase，TIMP-1)的水平。運用化學發光法測定血清透明質酸(hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(laminin，LN)的水平。

運用超聲診斷儀測定肝門靜脈的內徑和脾厚度，同時運用瞬時彈性成像檢測儀測定肝彈力硬度，測定數據均連續檢測5次，取最后平均值。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者總有效率比較

治療組在治療后的總有效率比對照組高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者總有效率比較

注： 與對照組對比，aP<0.05。

2.2 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者證候積分比較

與治療前相比，兩組治療后的證候積分明顯降低，且治療組降低的更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者的證候積分比較

注： 與治療前對比，aP<0.05；與對照組對比，bP<0.05。

2.3 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者肝功能比較

兩組患者在治療前的ALP、TBIL、AST、ALT無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的ALP、TBIL、AST、ALT明顯低于治療前(P<0.05)，治療組治療后的ALP、TBIL、AST、ALT比對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者纖維化指標比較

治療前，兩組的MMP-9、TIMP-1、HA、LN無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的MMP-9、TIMP-1、HA、LN明顯低于治療前，且治療組治療后的上述指標比對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者ALP、TBIL、AST、ALT比較

注： 與治療前對比，aP<0.05；與對照組對比，bP<0.05。

表4 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者的MMP-9、TIMP-1、HA、LN比較

注： 與治療前對比，aP<0.05；與對照組對比，bP<0.05。

2.5 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者影像學比較

兩組患者在治療前的肝門靜脈內徑、脾厚度、肝彈力硬度對比，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后的肝門靜脈內徑、脾厚度、肝彈力硬度均明顯降低(P<0.05)，治療組治療后的肝門靜脈內徑、脾厚度、肝彈力硬度比對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者的肝門靜脈內徑、脾厚度、肝彈力硬度

注： 與治療前對比，aP<0.05；與對照組對比，bP<0.05。

3 討論

膽汁性肝硬化屬于自身免疫性病變，在多種原因下機體的淋巴細胞被大量激活，對自身膽管進行免疫攻擊，膽道發生嚴重炎癥反應，逐漸引起病情的發展[6]。膽汁性肝硬化的早期無明顯癥狀，僅有間歇性皮膚瘙癢或疲乏，隨著膽汁淤積加重逐漸出現黃疸，若不及時給予有效的救治，可發展為肝功能衰竭，甚至導致死亡[7]。

中醫認為，膽汁性肝硬化屬于“黃疸”“脅痛”“虛勞”等范疇，其主要病機為患者先天稟賦不足、飲食不節、勞倦過度等，導致脾胃虛弱，脾失健運，水谷精微輸布不利，濕濁內生，滯于肝膽脾胃，肝失疏泄，肝氣郁結，導致排泄不暢，肝郁乘脾，脾虛日久，發為此癥[8]。本研究選用疏肝健脾湯治療，方中柴胡疏肝解郁；黃芪健脾益氣，固表衛外；白術健脾益氣，燥濕利水；白芍柔肝養血、平肝潛陽、止痛；郁金行氣解郁，清心涼血，利膽退黃，活血止痛；枳殼寬中理氣，消腫行滯；當歸活血補血，通經止痛；川牛膝利尿通淋、通經祛瘀；金錢草清肝利膽，除濕熱，退黃疸；白花蛇舌草能清熱解毒，通淋利濕；甘草能緩急止痛、和中益氣，調和諸藥。全方共同發揮疏肝解郁，健脾益氣，燥濕利水等功效[9]。治療組的中醫療效比對照組高，證候積分和ALP、TBIL、AST、ALT降低程度優于對照組。結果表明，疏肝健脾湯可進一步提高原發性膽汁性肝硬化肝郁脾虛證患者的療效，減輕臨床癥狀，改善肝功能。

肝纖維化是膽汁性肝硬化的重要病理反應，多種細胞因子和活性物質參與纖維化的進程[10]。本研究結果發現，治療組治療后的MMP-9、TIMP-1、HA、LN、肝門靜脈內徑、脾厚度、肝彈力硬度比對照組低。MMP-9是細胞外基質的重要降解蛋白酶，能有效促進基底膜降解，改變細胞膜通透性，促進TGF-β1的分泌，加快纖維化的進程[11]。TIMP-1是基質金屬蛋白酶的特異性抑制劑，能有效減輕細胞外基質降解，與MMP-9的水平呈正相關[12]。LN是細胞黏附于基質的介質，可調節細胞的生長，其水平與肝纖維化活動程度、肝門靜脈壓力成正比，可反映膽汁性肝硬化的病情嚴重程度[13]。HA是細胞外基質的主要組成部分，可促進細胞增殖，是肝纖維化、肝硬變的敏感標準指標[14]。結果表明疏肝健脾湯可有效延緩原發性膽汁性肝硬化患者肝纖維化進程，減輕肝硬化程度，此可能是其改善肝功能和發揮療效的作用機制，有待進一步研究探討。