蓮龍消積方加減聯合替吉奧膠囊治療中晚期原發性肝癌30例

王歷花 朱夢婷 黃建祎 溫婷惠 儲真真

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)具有高侵襲、高復發、高致死率等特點，且預后較差[1]。據報道，大約80%PLC患者臨床確診時已處于腫瘤中期或晚期階段，平均自然生存期僅為3～4個月，因具有肝病基礎，常易并發惡性腹水、重度黃疸、惡病質、肝功能衰竭等，嚴重影響患者的生存質量[2]。當前，肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TAEC)、系統化療和分子靶向療法等是其有效治療手段，但總體療效有限。替吉奧(S-1)屬于新型口服抗代謝類化療藥，臨床治療中晚期PLC取得一定效果[3]。中醫藥具有整體調節、扶正抗癌等優勢，在輔助化療防治惡性腫瘤中發揮了積極作用。蓮龍消積方是儲真真教授應用于臨床多年的效驗藥，具有疏肝健脾、祛瘀消積的功效，課題組前期研究已證實該方對中晚期PLC具有較好的緩解癥狀、改善生活質量的作用[4-5]。故本文采用蓮龍消積方聯合替吉奧治療中晚期PLC，探討其臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2017年9月至2019年9月北京中醫藥大學東直門醫院腫瘤科住院或門診就診及張家口第二中西醫結合醫院住院收治的60例中晚期PLC患者為研究對象，運用隨機數字表法分成治療組和對照組，兩組各30例。對照組中，男20例，女10例；年齡36～70歲，平均(55.76±9.07)歲；病程1～3年，平均病程(3.02±0.43)年；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期6例；既往手術者6例，介入治療者19例，射頻消融術者3例，咖瑪刀治療者2例。治療組中，男21例，女9例，年齡38～73歲，平均(56.96±9.20)歲；病程1～4年，平均病程(3.40±0.52)年；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期7例；既往手術者7例，介入治療者20例，射頻消融術者1例，咖瑪刀治療者2例。兩組患者臨床基線資料均無顯著性差異性(P>0.05)，具有良好可比性。本研究經本院倫理委員會審批。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準：參照《原發性肝癌診療規范(2017 版)》[6]中關于中晚期PLC診斷標準，TNM分期均符合第8版國際抗癌聯盟制定的PLC分期標準[7]。

中醫診斷標準：依據2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]相關標準擬定，辨證屬肝郁脾虛、氣滯血瘀型，主癥：脅肋刺痛，脅下痞塊，脘痞腹脹，納呆食少；次癥：煩躁抑郁，善太息，噯氣呃逆，大便不調，倦怠乏力，面色晦暗；舌脈：舌質淡胖或紫黯，舌邊有瘀點瘀斑，舌下脈絡迂曲，脈弦或濡或澀。具備上述主癥、次癥2項或2項以上，兼見舌脈表現者即可確診。

1.3 納入標準及排除標準

納入標準：均符合中晚期PLC臨床或(和)病理學診斷標準；中醫診斷符合肝郁脾虛、氣滯血瘀證；年齡18～75歲；卡氏體能狀態評分(Karnofsky performance status，KPS)[8]≥60分，預測生存期不少于6個月；患者簽署知情同意書。

排除標準：合并其他類型惡性腫瘤；明顯的肝、腎、造血系統等障礙者；近1月曾行放化療或替吉奧治療；特殊群體：妊娠、哺乳期患者、精神障礙者；不能按規定服藥，資料不完整者。

1.4 治療方法

對照組：口服替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20100150，20 mg/片)化療，依據體表面積給藥：<1.25 m2，80 mg/d；1.25～1.5 m2，100 mg/d；>1.5 m2，120 mg/d；均2次/天，連服14天，休息7天，為1個療程。

治療組：在對照組基礎上給予蓮龍消積方加減，用方如下：半枝蓮15 g、穿山龍30 g、生黃芪30 g、雞內金30 g、郁金10 g、莪術10 g、生薏苡仁30 g、生甘草6 g；對肝郁化火者加赤芍10 g、川楝子6 g；痰濕中阻者加蘇子15 g、清半夏9 g；火毒熾盛者加夏枯草15 g、半枝蓮15 g；濕熱重者加梔子10 g、土茯苓15 g；血瘀明顯者加桃仁10 g、土鱉蟲6 g。所有中藥飲片由北京康仁堂藥業有限公司生產，每日1劑，早晚餐后各服用100 mL。

兩組均以3周為1個療程，共2個療程后觀察并記錄。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 治療前后采用CT測量瘤體長徑，依據RECIST實體瘤評定標準[9]評價。

1.5.2 中醫證候積分變化[8]治療前后觀察兩組患者肝郁脾虛、氣滯血瘀證主要癥狀變化，包括脅肋刺痛、脅下痞塊、脘痞腹脹、納呆食少、面色晦暗、抑郁煩躁、大便不調、倦怠乏力，依癥狀的無、輕度、中度、重度各計0、1、2、3分，并計算治療前后總積分。

1.5.3 生活質量評分 治療前后用KPS評分法[8]評定。

1.5.4 安全性評價 依據WHO藥物不良反應評價方法進行，主要觀察項目有血液毒性、肝腎損害、消化道反應、神經毒性等。

1.6 療效標準

(1)臨床療效評定標準[9]：完全緩解(complete response，CR)，所有病灶消失；部分緩解(partial response，PR)，病灶長徑和縮小≥30%；穩定(stable disease，SD)，病灶長徑和縮小<30%或增大<20%；進展(progressive disease，PD)，病灶長徑和增大≥20%或見新病灶。疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD，總有效率(overall response rate，ORR)=CR+PR。(2)中醫證候療效評定標準[8]：療效指數= (治療前總積分-治療后總積分) /治療前總積分× 100%，其中70%≤療效指數< 100%為顯效；30% ≤療效指數< 70%為有效；療效指數< 30%為無效。(3)生活質量評定標準[8]：顯著改善為治療前后評分增長>20分，改善為增長>10分，穩定為未增長，下降為減少>10分。

1.7 統計學處理

2 結果

2.1 兩組PLC患者臨床療效對比

治療后，治療組疾病控制率略高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)；治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組PLC患者中醫證候積分及療效對比

治療前，兩組患者脅肋刺痛，脅下痞塊，脘痞腹脹，納呆食少，面色晦暗，煩躁抑郁，大便不調，倦怠乏力各癥狀積分比較無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組脅肋刺痛、納呆食少、倦怠乏力癥狀均顯著改善(P<0.05)；尤其在脅下痞塊、脘痞腹脹、面色晦暗、煩躁抑郁、大便不調方面，治療組評分下降明顯，優于對照組(P<0.05)。見表2。治療后，治療組中醫證候療效總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組PLC患者生活質量療效對比

治療前，兩組患者KPS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組評分所占分值均比治療前升高(P<0.05)，且治療組顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。治療后，治療組生活質量改善率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表1 兩組PLC患者臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組PLC患者中醫癥狀評分比較分)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

表3 兩組PLC患者中醫證候療效比較[例(%)]

表4 兩組PLC患者KPS評分比較分)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05。

表5 兩組PLC患者KPS評分改善情況比較[例(%)]

表6 兩組PLC患者治療期間不良反應情況比較[例(%)]

2.4 兩組PLC患者安全性對比

兩組患者均存在血液毒性、肝腎損害、消化道及神經系統不良反應，治療組血液毒性、消化道反應發生率均較對照組下降明顯(P<0.05)。見表6。

3 討論

在全世界范圍內，PLC是高發多見的消化道癌癥。據全球癌癥統計報告顯示，2018年度全球新發PLC病例數達84.10萬，死亡病例數達74.16萬，分居惡性腫瘤發病率、病死率第6、4位，而中國情勢更嚴重，PLC新增例數占全球一半以上，是僅次于肺癌的第二位死因[10]。PLC早期以手術根治為主，但術后5年內仍有60%～80%病人會出現復發[11]。中晚期患者大多伴有廣泛遠處轉移，手術治療已失去時機，臨床常選擇姑息性療法。化療是中晚期PLC常用的姑息策略之一，雖然多藥聯合化療能夠提高大部分病人的生命質量，但由于PLC對化療敏感性較差，易耐藥，且毒副反應明顯，從而導致治療效果不理想。因此，尚需尋求新的治療途徑來增強藥物療效。S-1為復方抗癌新藥，適用于治療多種消化道實體瘤[12]。在吉美嘧啶和奧替拉西鉀作用下，延長血漿中替加氟有效濃度，并抑制其磷酸化，進而增強抗癌療效、降低藥物毒性。已有研究表明S-1單藥對中晚期PLC具有較好抗腫瘤效果，且不良反應小[13]。

目前，中藥配合化療已發展為PLC治療的有效模式。PLC中醫稱為“肝積”，又名“積聚”“癥瘕”等。《內經》云：“喜怒不適……邪氣勝之，積聚已留。”課題組認為本病多屬本虛標實之證，肝郁脾虛是發病的先決條件，繼而導致氣滯、血瘀、痰濁等病理結果。肝之疏泄有常，肝氣暢達，若氣郁不解，乘制脾土，可致脾虛，久則產生瘀血、痰濁之變，氣、血、痰互搏不化，積久生毒，留著脅下，終成肝積；且PLC患者經過放、化療后，氣血虧虛，殘毒未盡，無力抗邪，進一步助長瘀血痰濕，加重本病，故中晚期PLC具有因虛致實、實則虛甚的病理演變特征，最終肝郁脾虛與氣血瘀滯相互夾雜，主要病機為肝郁脾虛、氣滯血瘀。儲教授立足PLC病機，結合長期臨證經驗，確立疏肝健脾、祛瘀消積治療大法，自擬蓮龍消積方。該方主要由半枝蓮、穿山龍、生黃芪、雞內金、郁金、莪術、生薏苡仁、生甘草8味藥材組成。方中穿山龍祛瘀止痛、解毒抗癌，藥理研究表明其有廣譜抗腫瘤、鎮痛、免疫保護、保肝的作用[14]。半枝蓮清熱解毒、散瘀消腫，對多種瘤細胞增殖有抑制效應，還可逆轉耐藥、抗病毒[15]。莪術行氣化瘀、消癥散結，藥理研究證實其有抗腫瘤轉移、抗血栓、抗氧化作用，還可化療增敏、升白細胞[16]。郁金行氣解郁、活血止痛，具有保肝利膽、抑制腫瘤生長和血管生成的作用[17]。黃芪補虛專藥，具有補氣生血、益衛固表之效，藥理研究顯示其有增強免疫、多臟器保護、抗癌的作用[18]。薏苡仁健脾助運、滲濕解毒，對PLC、胃癌、肺癌等癌細胞均具有較強的抑制和殺傷作用，還可保護骨髓造血功能[19]。雞內金健脾導滯、消瘀化積，藥理表明其有調節胃動力、助消化的作用[20]。生甘草補虛治本，調和之藥。全方扶正與祛邪相結合，標本同治，既切合PLC病機，又兼顧藥理機制，組方精當。

本研究顯示，治療組臨床療效總有效率高于對照組，在改善中醫證候和生活質量療效方面均顯著優于對照組，提示蓮龍消積方聯合S-1治療中晚期PLC較單純使用S-1效果更好，可以有效提高臨床療效總有效率，顯著改善中醫證候，促進生活質量提高，分析其原因可能與蓮龍消積方中眾多中藥具有抗癌活性、化療增敏、免疫調節作用有關，通過多藥協同作用，有效抑制肝癌細胞增殖、增加藥物敏感性、促進免疫機能恢復，進而達到抗腫瘤、增效、增強免疫的目的。治療組不良反應發生率較對照組均有所下降，提示蓮龍消積方具有良好的減毒功效，這可能與黃芪、薏苡仁、雞內金、莪術等提高免疫、促進骨髓造血有關，且雞內金還可保護胃黏膜、調整胃腸功能，從而減輕胃腸道不良反應。

綜上，蓮龍消積方聯合S-1治療中晚期PLC是有效的，能緩解化療不適癥狀，提高生活質量，并降低毒副反應。后期會進一步擴大樣本量，來證實蓮龍消積方對中晚期PLC的治療作用。