玻璃酸鈉聯合環孢素A治療混合型干眼癥的療效觀察

申海靜，陳鐵紅

0引言

近年來，干眼癥患者日益增多，成為眼科較常見的疾病之一[1]。干眼癥的誘因可歸因為電腦、手機等電子產品和空調的過度使用以及環境污染造成了淚液的質量和分泌量異常或動力學異常，使得淚膜的穩定性降低，導致眼表組織病變特征和眼部干癢、畏光、脹痛等諸多不適的多種疾病的總稱[2-3]，如果進一步發展，還可能會造成角結膜的病變[4]。干眼癥可分為黏蛋白異常性干眼、脂質異常性干眼癥(即蒸發過強型干眼癥)、淚液動力學異常性干眼癥、水液異常性干眼癥和混合型干眼癥五類，前四類干眼癥均是由其發病機制進行命名，而混合型干眼癥的發病機制則是由上述四種發病機制中的兩種或兩種以上引起的。目前，對于混合型干眼癥的治療主要集中于利用人工淚液治療，只能起到緩解的作用，無法消除病因[5-6]。為探索更有效地治療混合型干眼癥的方法，我院對60例混合型干眼癥患者進行了治療, 報告如下。

1對象和方法

1.1對象選取2018-02/2019-02在本院被確診并接受治療的混合型干眼癥患者60例120眼為研究對象，其中男27例54眼，女33例66眼；年齡25～60(平均39.22±5.42)歲，病程2～6(平均3.5±1.32)a。依據《中國干眼癥臨床診療專家共識》(2013)中干眼癥的診斷標準：(1) 主觀癥狀(具有以下前五項中一項或一項以上陽性)：干燥感、異物感、燒灼感、視疲勞、畏光、疼痛、流淚、視物模糊、眼紅；(2) 淚膜不穩定：淚膜破裂時間(breaking up time, BUT)≤10s；(3) 淚液減少：淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test)≤10mm/5min。并排除繼發于系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節炎(RA)和系統性硬化癥(SSc)等的干眼癥，所有患者均無眼部過敏、手術、配戴角膜接觸鏡、角結膜等感染性疾病；前期利用激素治療效果不佳，近期未使用過影響淚液分泌的滴眼液。采用隨機數字表法將患者分為研究組30例60眼，平均年齡41.15±8.56歲；對照組30例60眼,平均年齡39.41±12.63歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。所有患者均知情并同意，醫院倫理委員會已審批通過。

1.2方法兩組患者均接受每周一次的眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩的常規治療。研究組采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液1滴點眼，10min后1%環孢素A滴眼液1滴點眼，4次/d進行治療，對照組單純采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液4次/d進行治療。治療時間為3mo。

療效判斷標準:SⅠt：患者正視前方，在患者的下眼瞼結膜處的中外1/3的結膜囊內置入一端輕折5mm的淚液檢測濾紙條，濾紙條的另一端自然下垂，5min后測量濾紙條的濕潤長度，即SⅠt值。BUT：采用眼表綜合分析儀進行測量，與傳統方法相比，該方法為非侵入式方法，具有患者舒適，結果準確的特點，具體操作如下：暗室條件下，患者的下頜落定于頜托上，前額與額帶貼緊，自然睜開雙眼,使Placido盤投影至患者角膜的表面并對焦，注視中心紅點，再囑被檢者充分瞬目2次后盡可能保持睜眼，BUT值為機器自動記錄，重復測量，結果取2次平均值。角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining, CFS)：將1%的熒光素鈉溶液滴入患者的結膜囊內，并將角膜劃分為四個象限，無染色為0分，散狀點染色為1分，密集點染色為2分，按照密集度分為0～12分，裂隙燈鈷藍光下觀察染色結果。根據干眼癥狀評估問卷調查對患者進行問卷調查[7]：對患者進行癥狀詢問，被評估的癥狀包括:眼干、異物感、燒灼感、畏光、視力波動五項，并依據患者詢問癥狀的結果由輕至重將嚴重程度分為0～3分，其中0分(不存在癥狀)、1分為輕度(偶爾出現)、2分中度(經常出現)、3分為重度(持續出現)，最后所得的分數之和即為癥狀得分。

2結果

2.1兩組患者主觀感受評分比較治療前后不同時間點兩組患者的主觀感受比較差異具有統計學意義(F組間=17.842，P組間<0.001；F時間=15.655，P時間<0.001；F組間×時間=16.586，P組間×時間<0.001)。治療前，兩組患者主觀感受評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療1mo后，與治療前相比，兩組患者的主觀感受評分均有一定的降低，差異均具有統計學意義(P<0.001)；治療3mo后，兩組患者的主觀感受評分均顯著低于治療1mo后，差異具有統計學意義(P<0.001)。治療1、3mo后，研究組的主觀感受評分低于對照組，差異具有統計學意義(P=0.013、0.002)，見表2。

2.2兩組患者治療前后SⅠt比較兩組患者治療前后不同時間點SⅠt比較，差異具有統計學意義(F組間=12.812，P組間<0.001；F時間=11.273，P時間<0.001；F組間×時間=13.542，P組間×時間<0.001)。兩組患者治療1、3mo后與治療前相比，差異具有統計學意義(P<0.001)；兩組患者治療3mo與治療1mo比較差異具有統計學意義(P<0.001)。治療1、3mo，研究組的SⅠt評分結果高于對照組，差異均具有統計學意義(P=0.016，<0.001),見表3。

2.3兩組患者治療前后BUT比較兩組患者治療前后不同時間點BUT比較，差異具有統計學意義(F組間=13.715，P組間<0.001；F時間=14.652，P時間<0.001；F組間×時間=12.584，P組間×時間<0.001)。兩組患者治療1、3mo后與治療前相比，差異具有統計學意義(P<0.001)；兩組患者治療3mo與治療1mo比較差異具有統計學意義(P<0.001)。治療3mo后，研究組與對照組相比，BUT顯著延長，差異具有統計學意義(P=0.008)，見表4。

2.4兩組患者治療前后CFS評分比較兩組患者治療前后不同時間點CFS評分比較，差異具有統計學意義(F組間=22.045，P組間<0.001；F時間=19.841，P時間<0.001；F組間×時間=18.367，P組間×時間<0.001)。治療1mo后兩組患者的CFS評分都略低于治療前，但差異無統計學意義(P>0.05)；治療3mo后，兩組患者的CFS評分均顯著低于治療前與治療后1mo，差異均具有統計學意義(P<0.001)。治療后3mo后，與對照組相比，研究組的CFS評分結果的降低明顯，差異具有統計學意義(P<0.001)，見表5。

表1 兩組患者的基線資料比較

組別眼數性別(例)男女年齡(x±s,歲)主觀感受評分(x±s,分)SⅠt(x±s,mm/5min)BUT(x±s,s)CFS(x±s,分)對照組60111939.41±12.6313.52±2.155.22±2.235.02±1.582.82±0.81研究組60161441.15±8.5613.75±3.055.54±2.895.14±1.842.73±0.45 χ2/t0.2141.3540.5410.7390.3181.022P0.6650.1140.4860.3470.7480.327

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯合1%環孢素A滴眼液進行治療；對照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

表2 兩組患者主觀感受評分比較分)

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯合1%環孢素A滴眼液進行治療；對照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

組別眼數治療前治療1mo治療3mo對照組605.22±2.237.94±2.158.44±2.35研究組605.54±2.898.63±2.7810.45±2.65t0.7392.2413.415P0.3470.016<0.001

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯合1%環孢素A滴眼液進行治療；對照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

組別眼數治療前治療1mo治療3mo對照組605.02±1.585.32±1.345.92±1.75研究組605.14±1.845.46±1.458.69±1.78t0.3180.6470.842P0.7480.1820.008

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯合1%環孢素A滴眼液進行治療；對照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

表5 兩組患者治療前后CFS評分比較分)

注：研究組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液聯合1%環孢素A滴眼液進行治療；對照組：眼瞼熱敷清潔和瞼板腺按摩+采用0.3%玻璃酸鈉滴眼液治療。

3討論

混合型干眼癥是近年來眼科門診最常見的眼表疾病之一，與患者自身的外眼的保護機制和功能障礙有關。由于造成外眼保護功能和機制發生障礙的原因較多，導致混合型干眼癥的發病機制更為復雜。臨床表現為患者的眼部不適，如干澀灼燒感、眼脹畏光、異物感以及易產生視覺疲勞等[8]。

目前，臨床上針對混合型干眼癥的治療方法主要是施以人工淚液，以補充人體淚液分泌的不足，達到在患者的眼球表面重新形成保護膜，提升眼表濕度和潤滑力，滋潤眼球，進而達到緩解癥狀的目的。人工淚液可分為甲基纖維素類、玻璃酸鈉類、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐等[9]。本文中所使用的人工淚液為玻璃酸鈉類，簡稱為SH，又被稱為透明質酸鈉，其作用機制有三點：(1)玻璃酸鈉攜帶的大量的陰離子有關，陰離子通過氫鍵作用吸收水分子，進而起到潤滑眼表的作用；(2)玻璃酸鈉溶液為典型的非牛頓流體，具有良好的流變性和較高的粘度，可在眼表停留較長的時間，且分布均勻；(3)玻璃酸鈉能吸附纖維連接蛋白，促進后者的角膜上皮細胞的修復作用[10]。與其他人工淚液相比，玻璃酸鈉具有與生理淚液相同的黏滯性及延展性，具備較好的生物相容性，可與房水、玻璃體較好的結合，其生物學性質促使其可在角膜上形成保護膜，促進角膜細胞再生，因此，在臨床上應用最為廣泛[11]。此外，阮余霞等[12]和高鵬等[13]分別比較了三種人工淚液，即聚乙二醇滴眼液、聚丙烯酸眼膠及玻璃酸鈉滴眼液在緩解白內障超聲乳化術后干眼癥狀的臨床效果，均發現玻璃酸鈉滴眼液的效果更好。為此，本臨床研究采用的人工淚液為玻璃酸鈉滴眼液。

通過本文的對照組的結果來看，單純使用玻璃酸鈉溶液進行治療1mo后，患者主觀感受得到了一定的好轉，治療3mo后，患者的主觀感受以及其他檢測指標都有一定的改善，這與相關的臨床研究相符合[14]。但從上面的結果也可以看出，盡管癥狀得到了改善，但效果一般，且部分患者需長期使用，而人工淚液含有一定量的防腐劑，長時間使用必然對患者有損害。此外，炎癥也是混合型干眼癥最重要的病因之一，因此，僅使用人工淚液進行治療的效果一般。

環孢素A(CsA)是一種免疫抑制劑，其作用性較強，選擇性較高，被廣泛地用于治療多種自身免疫性疾病。20世紀90年代以來，被用于治療干眼癥，其作用機制為通過調節黏蛋白的合成與分泌，達到抑制結膜杯狀細胞和淚腺泡細胞的凋亡的目的[15]。然而，臨床研究同時表明，使用環孢素A后，患者會發生眼部灼燒感，盡管灼燒感在患者的接受范圍內，也應引起臨床醫生的重視[16]。由本文的結果可以看出：進行治療以前，對照組與研究組的患者各項檢查指標與主觀感受無明顯變化，并無統計學意義，治療1mo后，兩組的主觀感受癥狀均有一定程度上的好轉，SⅠt也呈現出一定的好轉，但研究組比對照組好轉更明顯。BUT、CFS評分指標差別不大，差異無統計學意義，治療3mo后，與對照組相比，研究組患者的主觀感受、SⅠt，BUT、CFS評分的差異比較均具有統計學意義(P<0.05)，均有明顯的改觀。結果表明，由于干眼癥發病機制較為復雜，藥物治療混合型干眼癥需要干預一段時間后才能有效，且單純的玻璃酸鈉滴眼液治療療效明顯不如玻璃酸鈉滴眼液與環孢素A滴眼液聯合治療。同時，通過問詢患者可知，玻璃酸鈉滴眼液顯著的降低了環孢素A滴眼液帶來的灼燒感。

綜上所述，玻璃酸鈉滴眼液聯合環孢素A滴眼液治療混合型干眼癥可明顯改善患者的主觀感受評分和相關檢測指標，顯著的降低了環孢素A滴眼液的刺激性，具有一定臨床應用價值。但是，在干眼癥的治療中，對于環孢素A滴眼液的用藥及停藥時間、用藥劑量等方面，仍需進一步的臨床研究，使其發揮更大的療效。此外，由于干眼癥的誘發因素多樣且病因不明，臨床上也有采用具有修復眼表上皮細胞作用的重組牛堿性成纖維細胞生長因子眼用凝膠聯合人工淚液[17]、中醫藥[18]等方法治療干眼癥，因此，未來也可對多種方法聯合治療干眼癥進行臨床研究。

5王旭輝, 謝秀雯, 周建強. 干眼癥患者人工淚液治療前、后對比敏感度的對比研究. 中國醫藥指南2013; 1: 539-541