圖像視覺誘發電位自律空間頻率刺激療法治療兒童弱視的療效

褚 婷，王繼紅

0引言

弱視[1]是視覺發育相關疾病，在視覺發育期，由于單眼斜視、未矯正的屈光參差、高度屈光不正及形覺剝奪引起的單眼或雙眼最佳矯正視力低于相應年齡視力水平，眼部無器質性病變；或雙眼視力相差2行及以上，視力較低眼為弱視眼。2017最新版弱視臨床指南(Preferred Practice Pattern，PPP)指出基于學校研究的患病率為1.0%～5.5%[2]，是兒童時期常見眼病，其表現為視力低下、立體視覺差，嚴重影響兒童學習及身心健康。弱視治療是眼科研究的熱點問題[3-4]，弱視治療效果與首診年齡、弱視嚴重程度及類型、治療方法、依從性等密切相關[5-6]。近年來弱視訓練越來越受大家關注，但其有效性尚缺乏足夠臨床依據。弱視訓練關鍵在于增加視覺刺激，增加大腦皮質視覺輸入，從而提高弱視療效[7]。圖像視覺誘發電位(pattern visual evoked potential，P-VEP)檢查可客觀、無創、定量檢測視網膜接受圖像視覺刺激后神經沖動傳入視皮層的電位變化，是弱視診斷、療效評估的重要方法[8]。本研究通過臨床病例對照研究，評價一種采集兒童個體化敏感圖像視覺誘發電位自律空間頻率刺激參數的多媒體弱視訓練系統聯合傳統療法(屈光矯正、遮蓋和藥物壓抑)(以下簡稱PVEP-CD綜合療法)治療兒童弱視的臨床療效，為PVEP-CD綜合療法應用于兒童弱視治療提供臨床依據。

1對象和方法

1.1對象臨床病例對照研究。收集2018-04/2019-01期間于我院門診確診的弱視兒童38例54眼，隨機進行分組，傳統綜合療法組患兒19例27眼運用傳統療法(屈光矯正+遮蓋/壓抑+精細目力訓練)，PVEP-CD綜合療法組患兒19例27眼運用PVEP-CD綜合療法(屈光矯正+遮蓋/壓抑+PVEP-CD)。本研究經江南大學附屬醫院倫理委員會審查通過，患兒及其監護人均了解研究目的，并由監護人簽署知情同意書。

1.1.1納入標準(1)在我院嚴格進行視力、眼位、注視性質及眼部檢查，確診為弱視的>3～14周歲兒童[3周歲<年齡≤4周歲兒童最佳矯正視力正常下限為LogMAR 0.4；4周歲<年齡≤5周歲兒童最佳矯正視力正常下限為LogMAR 0.3；>5周歲兒童最佳矯正視力正常下限為LogMAR 0.2；按上述標準判斷低于相應年齡視力或雙眼視力相差2行及以上者][2]；(2)自愿接受弱視治療并遵從治療安排，能持續弱視治療6mo以上；(3)能定期按要求完成訓練和復查。

1.1.2排除標準具有以下任一情況時予以排除：(1)年齡過小，3周歲及以下不能有效配合訓練者；(2)年齡過大，超過14周歲或既往患有弱視的成年患者；(3)伴眼球震顫、眼位偏斜達到手術標準者、非黃斑中心凹注視需脫抑制治療者；(4)中途中斷治療超過3d者；(5)3mo內進行過弱視治療者；(6)未按預設方案進行檢查和治療者。

1.2方法

1.2.1門診檢查所有弱視兒童均進行眼部檢查，包括視力、電腦驗光、眼壓、眼位、眼球運動、注視性質、裂隙燈檢查、眼底檢查等排除器質性病變。在最佳矯正視力(BCVA)下進行P-VEP檢查，記錄P100潛伏期和振幅。根據最佳矯正視力進行弱視程度分級：輕度：BCVA(LogMAR)≤0.2；中度：0.3≤BCVA(LogMAR)≤0.7；重度：BCVA(LogMAR)≥0.8。

1.2.2治療方法

1.2.2.1傳統綜合療法傳統綜合療法包括屈光矯正(1%阿托品標準散瞳，檢影驗光及屈光矯正，每3mo重復散瞳驗光1次，根據需要調整矯正眼鏡)+遮蓋/壓抑(雙眼視力相差2行以上，行遮蓋優勢眼每天不低于6h，雙眼視力相差2行以內，遮蓋依從性差者改為壓抑療法)+精細目力訓練(如穿珠子、穿扣子、找不同、描圖等)，由專業眼科醫師進行指導，每天30min)。

1.2.2.2 PVEP-CD綜合療法PVEP-CD綜合療法包括屈光矯正+遮蓋/壓抑+PVEP-CD。屈光矯正及遮蓋/壓抑方法與傳統綜合療法一致。PVEP-CD：患兒屈光矯正后，采集雙眼P-VEP中P100波最穩定、振幅最大時對應的空間頻率刺激參數，選取患兒感興趣、符合其年齡階段的游戲模式，制作成個體化自律空間頻率訓練光盤。囑患兒每天早晚2次雙眼交替訓練各10min，訓練時一眼全遮蓋，另一眼注視電腦屏幕，屏幕背景為該患兒最佳刺激空間頻率的黑白棋盤格/光柵翻轉圖像，通過手-眼-腦配合完成一定難度的游戲，游戲模塊也包含描圖、找不同等精細目力訓練，故無需額外進行精細目力訓練。

1.2.3療效評價治療前和治療6mo后分別進行BCVA和近立體視銳度檢測，采用1%阿托品眼用凝膠散瞳驗光，復瞳，檢測BCVA并配鏡，在BCVA下進行雙眼近立體視功能檢查(Titmus stereo test FLY圖卡)，記錄近立體視銳度值，并觀察不良反應發生情況。根據弱視眼BCVA和雙眼近立體視銳度改善情況評估臨床療效。

臨床療效評價標準：(1)弱視眼BCVA：1)無效：BCVA退步、不變或提高僅1行；2)有效：BCVA提高2行或2行以上。如BCVA提高至0.9或以上(LogMAR<0.1)，則視為基本痊愈，仍予維持治療鞏固隨訪。(2)雙眼近立體視銳度：0級：無立體視或>800sec；1級：800sec；2級：400sec；3級：200sec；4級：140sec；5級：100sec；6級：80sec；7級：60sec；8級：50sec；9級：40sec。1)無效：立體視銳度級別未有提高，甚至下降；2)有效：立體視銳度級別提高。

表1 兩組患兒基本資料的比較

組別例數/眼數男/女(例)年齡(x±s,周歲)<6周歲≥6周歲弱視類型(A/B/C,例)雙眼近立體視銳度等級[M(P25,P75),級]傳統綜合療法組19/279/104.78±0.648.73±1.838/9/25(2,6)PVEP-CD綜合療法組19/278/114.83±0.748.23±2.838/8/34(0,5) t/Z/Fisher--0.1990.363--1.624P1.0000.8440.7241.0000.104組別例數/眼數 BCVA[M(P25,P75),LogMAR]輕度弱視中度弱視弱視眼P-VEP檢查[M(P25,P75)]P100潛伏期(ms)P100波峰值(μv)傳統綜合療法組19/270.20(0.20,0.20)0.40(0.30,0.48)137.00(97.00,141.50)10.29(6.29,15.50)PVEP-CD綜合療法組19/270.20(0.20,0.20)0.40(0.33,0.48)138.50(110.00,142.50)7.23(5.94,9.32) Z0.000-0.672-0.597-1.462P1.0000.5020.5500.144

注：A：屈光不正；B：屈光參差；C：斜視性。

表2 不同年齡弱視患兒視力改善情況

年齡(周歲)組別眼數弱視眼BCVA改善有效(眼,%)弱視眼BCVA提高[M(P25,P75),行]<6傳統綜合療法1917(89)2(2,3)PVEP-CD綜合療法1916(84)3(2,3) Z/Fisher-155.50P1.0000.436≥6傳統綜合療法87(88)2(2,2)PVEP-CD綜合療法87(88)3(2,4) Z/Fisher-11.00P1.0000.018

2結果

2.1兩組患兒基本資料本研究納入患兒38例54眼，傳統綜合療法組19例27眼，其中<6周歲者13例19眼，≥6周歲者6例8眼；輕度弱視者5例7眼，中度弱視者14例20眼；PVEP-CD綜合療法組19例27眼，其中<6周歲者13例19眼，≥6周歲者6例8眼；輕度弱視者4例7眼，中度弱視者15例20眼。治療前，兩組患兒性別構成比、年齡、弱視類型、雙眼近立體視銳度等級、不同程度弱視眼視力、弱視眼P-VEP檢查結果(P100潛伏期、P100波峰值)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患兒療效比較

2.2.1兩組患兒視力改善情況治療6mo后，兩組患兒弱視眼BCVA均明顯改善，傳統綜合療法組有效率為89%(24/27)，PVEP-CD綜合療法組有效率為85%(23/27)，兩組間差異無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000)，但PVEP-CD綜合療法組患兒BCVA提高行數[3(2，3)行]大于傳統綜合療法組[2(2，3)行]，差異有統計學意義(Z=252.00，P=0.038)。

2.2.2兩組患兒近立體視改善情況治療6mo后，兩組患兒雙眼近立體視銳度均明顯改善，傳統綜合療法組有效率為53%(10/19)，PVEP-CD綜合療法組有效率為89%(17/19)，兩組間差異有統計學意義(P=0.029)，且PVEP-CD綜合療法組患兒雙眼近立體視銳度提高等級[2(1，4)級]高于傳統綜合療法組[1(0，3)級]，差異有統計學意義(Z=105.50，P=0.025)。

2.2.3不同年齡弱視患兒視力改善情況治療6mo后，不同年齡患兒弱視眼BCVA均明顯改善。<6周歲患兒中，傳統綜合療法組有效率為89%，PVEP-CD綜合療法組有效率為84%，兩組間差異無統計學意義(P=1.000)，PVEP-CD綜合療法組患兒BCVA提高行數大于傳統綜合療法組，但差異無統計學意義(Z=155.50，P=0.436)。≥6周歲患兒中，兩組有效率均為88%，但PVEP-CD綜合療法組患兒BCVA提高行數大于傳統綜合療法組，差異有統計學意義(Z=11.00，P=0.018)，見表2。

2.2.4不同年齡弱視患兒近立體視改善情況治療6mo后，不同年齡患兒雙眼近立體視銳度均明顯改善。<6周歲患兒中，傳統綜合療法組有效率為54%，PVEP-CD綜合療法組有效率為85%，兩組間差異無統計學意義(P=0.202)，PVEP-CD綜合療法組患兒雙眼近立體視銳度提高等級高于傳統綜合療法組，差異無統計學意義(Z=54.50，P=0.114)?！?周歲患兒中，傳統綜合療法組有效率為50%，PVEP-CD綜合療法組有效率為100%，兩組間差異無統計學意義(P=0.182)，PVEP-CD綜合療法組患兒雙眼近立體視銳度提高等級高于傳統綜合療法組，但差異無統計學意義(Z=8.50，P=0.122)，見表3。

表3 不同年齡弱視患兒近立體視改善情況

年齡(周歲)組別例數雙眼近立體視銳度改善有效(例,%)雙眼近立體視銳度提高等級[M(P25,P75),級]<6傳統綜合療法137(54)1(0,2)PVEP-CD綜合療法1311(85)2(1,4) Z/Fisher-54.50P0.2020.114≥6傳統綜合療法63(50)1(0,4)PVEP-CD綜合療法66(100)3(2,6) Z/Fisher-8.50P0.1820.122

表4 不同程度弱視患兒視力改善情況

弱視程度組別眼數弱視眼BCVA改善有效(眼,%)弱視眼BCVA提高[M(P25,P75),行]輕度傳統綜合療法76(86)2(2,2)PVEP-CD綜合療法74(57)1(1,2) Z/Fisher-17.50P0.5590.254中度傳統綜合療法2018(90)2(2,3)PVEP-CD綜合療法2019(95)3(3,4) Z/Fisher-97.50P1.0000.003

表5 不同程度弱視患兒近立體視改善情況

弱視程度組別例數雙眼近立體視銳度改善有效(例,%)雙眼近立體視銳度提高等級[M(P25,P75),級]輕度傳統綜合療法500(0,0)PVEP-CD綜合療法43(75)2(0,4) Z/Fisher-2.50P0.0480.029中度傳統綜合療法1410(71)1(0,3)PVEP-CD綜合療法1514(93)3(1,5) Z/Fisher-71.50P0.1690.135

2.2.5不同程度弱視患兒視力改善情況治療6mo后，不同程度弱視眼BCVA均明顯改善。輕度弱視患兒中，傳統綜合療法組有效率為86%，PVEP-CD綜合療法組有效率為57%，兩組間差異無統計學意義(P=0.559)，PVEP-CD綜合療法組患兒BCVA提高行數小于傳統綜合療法組，差異無統計學意義(Z=17.50，P=0.254)。中度弱視患兒中，傳統綜合療法組有效率為90%，PVEP-CD綜合療法組有效率為95%，兩組間差異無統計學意義(P=1.000)，但PVEP-CD綜合療法組患兒BCVA提高行數大于傳統綜合療法組，差異有統計學意義(Z=97.50，P=0.003)，見表4。

2.2.6不同程度弱視患兒近立體視改善情況治療6mo后，不同程度弱視患兒雙眼近立體視銳度均明顯改善。輕度弱視患兒中，傳統綜合療法組有效率為0，PVEP-CD綜合療法組有效率為75%，兩組間差異有統計學意義(P=0.048)，PVEP-CD綜合療法組患兒雙眼近立體視銳度提高等級高于傳統綜合療法組，差異有統計學意義(Z=2.50，P=0.029)。中度弱視患兒中，傳統綜合療法組有效率為71%，PVEP-CD綜合療法組有效率為93%，兩組間差異無統計學意義(P=0.169)，PVEP-CD綜合療法組患兒雙眼近立體視銳度提高等級高于傳統綜合療法組，但差異無統計學意義(Z=71.50，P=0.135)，見表5。

2.3并發癥情況隨訪6mo，兩組患兒在臨床治療過程中均未發生治療相關的嚴重干眼癥、視疲勞等并發癥及嚴重不良事件。

3討論

雙眼視覺不對等可誘導視覺中樞系統的雙眼競爭抑制，雙眼視覺經驗的不對等導致立體視功能的異常[9]，成為弱視形成的重要原因[10-11]。目前，弱視治療[11]一般在視覺發育敏感期內消除阻斷視覺刺激的因素，矯正異常視覺經歷，調整雙眼異常相互作用，從而最終恢復良好的雙眼視功能(同時視、融合、立體視)。雙眼視功能不僅包括視力水平和視覺敏感度，還包括了雙眼立體視覺功能，良好的雙眼視是人類完成高級視覺活動如空間定位的保證[9]，立體視功能檢測在弱視治療中尤為重要，且可作為弱視療效指標之一[12]。因此，尋求有效的弱視治療方法，提高雙眼視力水平，并且促進良好雙眼立體視形成，是弱視治療的關鍵和最終目標。

P-VEP利用合適空間頻率和時間頻率的圖像交替變換刺激視網膜，記錄視網膜到視皮層視傳導的電位變化[13]。弱視兒童P-VEP中P100潛伏期常延遲、振幅降低，反映出視覺中樞神經元功能減退，對外界視覺信號的敏感性降低，弱視治療后P100潛伏期延遲現象可不同程度得到改善[14-15]。本研究采用P-VEP檢測出弱視患者在不同空間頻率的潛伏期與振幅，找到最合適該弱視患者的空間頻率作為治療時的刺激信號，確定敏感的空間頻率后，將數據輸入訓練光盤中，進行相應的視覺訓練?；颊哂柧殨r空間頻率持續翻轉并具有高對比度，可提高視覺神經節細胞的精細圖形刺激，有效刺激視覺中樞，促進弱視兒童視神經和功能恢復，提高療效[16]。

與既往研究結果一致[17-18]，本研究發現，PVEP-CD綜合療法與傳統療法均有效提高弱視眼BCVA，BCVA治療有效率達85%及以上，且弱視兒童立體視銳度改善有效率PVEP-CD綜合療法組顯著高于傳統綜合療法組；進一步分析發現，PVEP-CD綜合療法能在同樣療程內較傳統綜合療法較大幅度提高弱視眼BCVA和雙眼立體視銳度等級，療效顯著。研究表明，視覺神經發育可塑性隨年齡增長變差，如果能及時、有效地進行弱視治療，對雙眼視覺神經進行有效刺激，促進雙眼視功能的盡早全面康復是非常重要的[9，19-20]。

Koo等[21]研究結果顯示年齡增長對弱視療效具有影響。本研究顯示，不同年齡患兒中，PVEP-CD綜合療法組弱視眼BCVA提高行數、雙眼近立體視銳度改善有效率及提高等級均較傳統綜合療法組高；且在弱視治療相對困難的高齡(≥6周歲)兒童中，PVEP-CD綜合療法優勢更顯著。PVEP-CD綜合療法不僅能夠個體化采集敏感空間頻率刺激參數進行個體化訓練，而且該治療根據病情恢復的不同階段，不斷更新不同時期的敏感空間頻率，以適應患兒當前視功能狀態，提高了對視覺中樞神經細胞的實時有效刺激，在不同年齡療效穩定。與傳統療法比較，療效穩定。

在中度弱視兒童中，PVEP-CD綜合療法組弱視眼BCVA改善有效率及提高行數，雙眼近立體視銳度改善有效率及提高等級均較傳統綜合療法高；在輕度弱視兒童中，PVEP-CD綜合療法組雙眼近立體視銳度改善有效率及提高等級均較傳統綜合療法高。與傳統綜合療法相比，PVEP-CD綜合療法采用敏感刺激參數直接高強度刺激視覺通路、減少雙眼競爭抑制，有效促進大腦高級視覺中樞立體視覺的處理能力。PVEP-CD綜合療法融合了符合弱視兒童年齡發育水平的個性化趣味游戲、圖片、音樂，能很好地吸引兒童注意力，寓練于游戲中，訓練的趣味性、依從性較傳統療法高。另外，訓練過程中需眼、耳、手、腦的協調合作，可促進兒童的全面發展，提高弱視治療的速度和效果[18]。

另外，臨床工作及研究中，我們發現PVEP-CD綜合療法組兒童P-VEP中P100波潛伏期延遲或波峰降低的情況較傳統綜合療法組改善更為明顯，提示敏感空間頻率強化視覺刺激，可使異常的視覺神經傳導得以較快改善；但P-VEP檢測結果個體間差異明顯，不同個體間P100波潛伏期降幅和波峰增幅標準差較大，故未作為療效指標，考慮可能與神經組織結構及傳導的個體差異以及弱視類型、弱視嚴重程度等不同有關[22]，今后將加大樣本量，進行不同弱視嚴重程度的相關研究。同時，我們發現，同一個體P-VEP結果存在雙眼相對一致性，可能與同一個體雙眼視覺通路組織結構有關[23]，建議P-VEP監測結果可用于同一個體不同時間雙眼的自身對照，而不用于不同個體間的直接比較。此外，弱視治療后即使弱視眼BCVA達到治愈標準，但弱視眼P100波潛伏期較對側正常眼仍相對延長或振幅相對偏低，提示弱視患者雙眼視覺功能未完全恢復，故本研究在監測BCVA的基礎上，加入了雙眼立體視銳度檢測，療效評估指標更完善，以更全面了解弱視治療后的療效。建議弱視眼矯正視力達到基本治愈標準后，仍需較長時間的鞏固治療及隨訪。

綜上所述，PVEP-CD綜合療法與傳統綜合療法均可有效提高弱視眼BCVA，臨床療效顯著。與傳統綜合療法相比，PVEP-CD綜合療法運用個體化的視覺刺激敏感參數，能在同等治療時間內較大幅度提高弱視眼BCVA和雙眼近立體視銳度等級，更有效促進弱視兒童雙眼視功能全面康復，尤其在提升較大年齡、較嚴重弱視眼BCVA，改善輕度弱視兒童雙眼近立體視功能恢復中PVEP-CD綜合療法更有優勢，操作簡單，趣味性強，依從性高。本研究也存在不足，部分結果顯示PVEP-CD綜合療法雖療效指標較傳統療法高，但差異不顯著，考慮可能與樣本量有關，后期本研究組將進行更大樣本量及更長時間的療效觀察。