醫源性多胎妊娠4 321例臨床特征觀察

羅桂英，王春艷，袁愛群，曹云霞，潘發明

近年來，隨著人工輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)的發展和臨床促排卵藥物的應用，醫源性多胎妊娠率呈現明顯上升的趨勢[1]。所謂多胎妊娠，是指在1次妊娠時宮腔里同時有2個或2個以上胎兒生長發育[2]。一般來說，自然妊娠狀態下的多胎發生概率遵循公式1/89(n-1)[3]，而采取ART后的妊娠，多胎妊娠率較自然妊娠率明顯增高，據美國疾病預防與控制中心2015年的統計數據[4]顯示，如果不加以控制，ART助孕后的多胎妊娠率可高達46%。一旦發生多胎妊娠，對母體和胎兒而言，在妊娠和分娩期間發生不良結局的風險都較單胎妊娠高出數倍[5]，且多胎妊娠在產科學領域被劃分為“病理產科”(高危產科)的范疇，因此，多胎妊娠被視為ART的一個嚴重并發癥[6-7]，需要給予高度關注。

現對安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心因進行體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and enlbryo transfer，IVF-ET)助孕治療而導致多胎妊娠的患者資料進行回顧性分析研究，旨在了解醫源性多胎妊娠的臨床特點，進而指導臨床對醫源性多胎妊娠的處置和管理工作，以期改善這類患者的妊娠結局。

1 資料與方法

1.1 病例資料選取2012年1月～2018年4月在安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心進行試管嬰兒助孕并獲得多胎妊娠的患者4 321例，排除標準：① 既往自然妊娠有多胎史或多胎家族史；② 宮內外合并妊娠的患者；③ 復雜多胎，即合并單絨毛膜雙羊膜囊的三胎及以上妊娠；④ 失訪的患者。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集 檢索生殖中心患者信息管理系統(南京迪飛信息系統有限公司，V15.0.81.5)，收集經IVF-ET治療后多胎妊娠患者相關信息，包括：年齡、身高、體質量、體質量指數(body mass index，BMI)、不孕年限、不孕類型、不孕原因、既往疾病史、授精方式、移植周期等；妊娠結局記錄妊娠期并發癥、分娩期并發癥、分娩方式、產科結局及新生兒性別、體質量、出生缺陷等。統計醫源性多胎妊娠的發生率，分析醫源性多胎妊娠患者的臨床特點；根據多胎的絨毛膜性及患者是否減胎、持續妊娠胎數分別進行分組，逐次對比分析組間流產率、活產率、早產率、足月產率及妊娠期、圍生期母兒并發癥等臨床結局指標是否存在差異。

1.2.2治療方案 根據患者年齡、卵巢儲備功能、基礎性激素水平、BMI、既往病史等指標，擬訂個性化促排方案，使用外源性促性腺激素控制性超促排卵，B超聯合血清雌二醇(estradiol, E2)、促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、孕酮(progesterone Prog, P)水平動態監測卵泡發育情況，適時進行人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)扳機，扳機后36 h左右進行陰道超聲引導下卵泡抽吸，于體外授精， 培養成囊胚，再行新鮮胚胎移植或凍融胚胎移植。

1.2.3妊娠結局判定 胚胎移植后14 d行血清β-HCG檢測，確定生化妊娠者于移植后14 d行陰道超聲檢查，觀察妊娠囊位置、數目及胎芽胎心情況。多胎妊娠者由2名以上臨床超聲醫師根據影像資料判定絨毛膜性，并于7～10 d后復查，做最終判定。

1.3 統計學處理資料收集后以EpiDada3.1軟件建立數據庫進行資料錄入和檢錯，以SPSS19.0軟件進行數據的統計分析，兩組定量數據的比較采用t檢驗, 3組定量數據比較采用單因素方差分析的方法, 3組之間兩兩比較采用SNK-Q檢驗的方法，多組定性數據的比較采用卡方檢驗或確切概率法,P<0.05為差異有統計學意義。多組之間兩兩比較采用P值修正的方法，即只有P<0.05/K才能被認為差異有統計學意義(K為需要比較的次數)。

2 結果

2.1 醫源性多胎妊娠發生率2012年1月～2018年4月，中心總臨床妊娠率約為56.58%；排除宮內外合并妊娠3例、有自然妊娠的多胎史及多胎家族史各1例、復雜多胎3例、失訪32例，最終納入經IVF-ET治療后獲得多胎妊娠病例4321例，估算醫源性多胎妊娠率約為21.63%。

所有患者于胚胎移植后14 d進行血清HCG檢測，若為陽性則30 d左右進行超聲檢查，發現為多胎妊娠的患者需進一步確定多胎的絨毛膜性。4 321例醫源性多胎妊娠患者中，3例移植1枚胚胎、119例移植2枚胚胎、7例移植3枚胚胎，獲單絨毛膜雙羊膜囊雙胎妊娠；2例移植1枚胚胎、3 673例移植2枚胚胎、351例移植3枚胚胎，獲雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎妊娠；166例移植3枚胚胎，獲三胎妊娠(三絨毛膜、三羊膜囊)。

2.2 不同絨毛膜性多胎患者臨床特征分析本研究納入的4 321例醫源性多胎妊娠患者，年齡22～ 41(29.68±3.67)歲(缺失1例)；BMI通過公式BMI=體質量(kg)/身高(m)2計算，平均(29.94±3.77)kg/m2(缺失24例)；患者不孕年限分布情況，3年以下1 740例、3～5+年1 774例、6年及以上799例(缺失8例)；不孕類型方面，原發不孕2 684例、繼發不孕1 634例(缺失3例)；不孕原因方面，男方因素625例、女方因素2 191例、雙方因素383例、不明原因1 121例(缺失1例)。按絨毛膜性分為單絨毛膜多胎組及獨立絨毛膜多胎組，2組患者年齡、BMI、不孕類型、移植周期、胚胎來源組間差異均無統計學意義(P>0.05)，不孕年限和不孕原因組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 多胎妊娠的處置2003年，我國原衛生部修訂實施了《人類輔助生殖技術規范》(衛科教發[2003]176號)，規定對于ART助孕，妊娠三胎及三胎以上的患者必須減胎，嚴禁三胎和三胎以上妊娠分娩；雙胎妊娠的應充分告知風險，根據患者情況，建議進行選擇性胚胎減滅手術。本研究中4 321例多胎妊娠患者，129例為單純性的單卵雙胎(monozygotic twins，MZT)，即一個受精卵分裂形成的雙胎妊娠，不予手術減胎，但其中7例發生了單卵雙胎的其中之一自然減滅；4 026例雙胎妊娠中有560例接受了減胎手術，175例發生了雙胎之一自然減滅；166例三絨毛膜三羊膜囊妊娠中，103例手術減滅了一胎、保留雙胎妊娠，4例手術減滅兩胎，保留單胎妊娠，59例發生了自然減滅一胎。IVF-ET助孕后自然減胎發生率約5.58%；選擇性胚胎減滅手術接受率約15.44%。減胎手術方法為孕早期B超引導下經陰道穿刺，抽吸、絞殺胚芽心管搏動處，直至心管搏動消失。減胎目標選擇近宮頸內口處、易于減滅的胚胎，或心管搏動微弱、發育明顯滯后的胚胎。667例胚胎減滅手術成功率100%，手術時間跨度為胚胎移植后33～71(41.12±5.91)d，術后予常規黃體支持治療：黃體酮注射液60 mg肌注，每天1次。見表2。

表1 不同絨毛膜性多胎患者一般情況的比較[%(n/N)]

△:獨立樣本t檢驗 ;*:卡方檢驗;**:Fisher′s精確檢驗

表2 多胎妊娠絨毛膜性和減胎情況[%(n/N)]

2.4 妊娠結局

2.4.1總體情況 本研究中共336例患者發生孕中晚期流產(包含引產)，流產率為7.78%。1 659例發生早產，早產率38.39%，其中401例于孕34周前分娩。共娩出6 517個活產兒、58個死產兒，男女出生比為1.09 ∶ 1。

2.4.2比較自然減胎組、手術減胎組與未減胎組妊娠結局的差異 自然減胎組、手術減胎組與未減胎組之間，妊娠并發癥、圍產期并發癥、新生兒出生缺陷無明顯差異(P>0.05)，中晚期流產或引產、分娩孕周、分娩方式及新生兒出生體質量組間差異有統計學意義，未減胎組中晚期流產或引產率高于減胎組(χ2=12.426，P=0.002)、未減胎組早產率高于減胎組(χ2=196.038，P<0.001)、未減胎組剖宮產率高于減胎組(χ2=45.181，P<0.001)、未減胎組新生兒出生體質量低于減胎組(F=3.251，P<0.001)。見表3。

2.4.3比較單胎組與雙胎組妊娠結局的差異 將4 321例醫源性多胎妊娠患者按照持續妊娠胎數分成單胎組和雙胎組，在孕婦既往疾病史、圍產期并發癥、新生兒出生缺陷方面，組間差異無統計學意義；兩組間妊娠期并發癥差異有統計學意義；雙胎組妊娠期并發癥發生率高于單胎組(χ2=156.648，P<0.001)、早產率高于單胎組(χ2=94.572，P<0.001)、剖宮產率高于單胎組(χ2=32.042，P<0.001)，新生兒出生體質量單胎組大于雙胎組(t=14.928，P<0.001)。見表4。

3 討論

醫源性多胎妊娠是ART衍生的不良產物。多胎妊娠給母體和胎兒均帶來極大的安全隱患：在同年齡組中，多胎妊娠的早期流產率、胎兒畸形率、圍生兒死亡率是單胎妊娠的6倍左右；母體發生妊娠并發癥的概率是單胎妊娠的7倍[8]。除此之外，多胎妊娠還產生顯著的經濟負擔，如對嬰幼兒特殊護理、家庭負擔、醫療支出和父母的壓力顯著增加，導致了一系列的社會和家庭的負擔[9]。

本研究證實多胎妊娠的不良結局與持續妊娠胎數密切相關，雙胎妊娠的圍產兒死亡率較單胎妊娠增高4倍，這與何雪儀 等[10]的研究相一致。在陰道B超引導下經陰道途徑的減胎術，是對于醫源性多胎妊娠的重要補救措施，多適用于7～10周的早期妊娠，也可應用于個別11～12周的多胎妊娠，其分辨率高、穿刺距離短、穿刺目標更準確、操作方便，且術后流產、感染及胎膜早破等發生率低，可以有效減少妊娠胎數、改善妊娠結局[11]。本研究數據統計結果顯示，于孕早期經陰道途徑進行選擇性胚胎減滅術，術后并發癥、手術相關流產均未發生，減胎組與未減胎組妊娠期及圍產期并發癥、新生兒出生缺陷組間差異無統計學意義(P>0.05)，而早產率、新生兒出生體質量優于未減胎組(P<0.001)，證實了選擇性胚胎減滅術的安全性及有效性。

表3 減胎組與未減組妊娠結局比較[%(n/N)]

△：單因素ANOVA分析；*：卡方檢驗；**：Fisher′s精確檢驗

表4 單胎組與雙胎組妊娠中期、圍產期并發癥比較[%(n/N)]

△：單因素ANOVA分析；*：卡方檢驗；**：Fisher′s精確檢驗

醫源性多胎妊娠應重在預防。臨床治療應嚴格掌握促排卵治療的適應證、嚴格控制促排卵藥物的使用，對于誘導排卵時有大于3枚優勢卵泡(卵泡直徑≥14 mm)，建議取消該周期的治療，并嚴格避孕，避免發生多胎妊娠；另外，隨著ART的不斷提高，IVF-ET的臨床妊娠率可達50%左右，應嚴格控制IVF-ET的移植胚胎數，每次移植胚胎數目最好不超過2個，鼓勵選擇性單胚胎移植，這樣即可有效避免多胎妊娠的發生、規避多胎妊娠帶來的后續風險[12-13]。