甲磺酸阿帕替尼片聯合放化療對比單獨放化療治療食管鱗癌:平行對照、探索性Ⅱ期臨床研究

黃志宇 吳海山 姚奇偉 鄭步宏 李建成

[摘要] 目的 探討甲磺酸阿帕替尼片聯合放化療治療食管鱗癌的臨床療效及安全性。方法 方便選取該院收治的經病理學確診的II、III、IV期食管鱗癌初治患者，隨機分為單純放化療組、甲磺酸阿帕替尼片聯合放化療組，隨訪至疾病進展，統計分析所有患者無進展生存時間、臨床療效及安全性。結果 該研究共納入2017年1月—2018年8月在該院接受治療的37例食管鱗癌初治患者，其中單純放化療組（對照組）有19例， 甲磺酸阿帕替尼片聯合放化療組（實驗組）有18例。單純放化療組中位無進展生存時間為3個月（范圍1-9），甲磺酸阿帕替尼片聯合放化療組中位無進展生存時間為5個月（范圍1-17），差異無統計學意義（χ2=1.143，P=0.285）。單純放化療組腫瘤緩解深度（Depth of Response，DPR）≥50%者3例，DPR<50%者16例;甲磺酸阿帕替尼片聯合放化療組DPR≥50%者9例，DPR<50%者9例，差異有統計學意義（χ2=4.937，P=0.026）。實驗組中，高血壓、肝功能損害、手足綜合征、腹瀉的發生率分別為11.11%（2/18）、5.56%（1/18）、11.11%（2/18）和5.56%（1/18）。對照組中乏力、腹瀉、高血壓的發生率均為5.26%（1/19）。 結論 甲磺酸阿帕替尼片聯合放化療對比單獨放化療治療食管鱗癌可提高腫瘤緩解深度、改善腫瘤近期療效， 并有提高無進展生存時間的趨勢。不良反應主要表現為高血壓、肝功能損害、手足綜合征、腹瀉。

[關鍵詞] 阿帕替尼;放化療;食管鱗癌

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of apatinibmesylate combined with chemoradiotherapy in the treatment of esophageal squamous cell carcinoma. Methods Convenient select the newly diagnosed patients with stage II， III and IV esophageal squamous cell carcinoma who were diagnosed by pathology were randomly divided into chemoradiotherapy alone group， apatinibmesylate combined with chemoradiotherapy group and follow-up to disease progression. Progression-free survival， clinical efficacy， and safety were all evaluated in all patients. ResultsBetween January 2017 and August 2018， a total of 37 patients fulfilled the inclusion criteria， 19 of whom receivedchemoradiotherapy alone （control group）， while 18 received apatinibmesylate combined with chemoradiotherapy （experimental group）. The median progression-free survival time was 3 months（range，1-9） in the chemoradiotherapy alone group and 5 months（range，1-17） in the combination of apatinibmesylate group， the difference was not statistically significant （χ2=1.143， P=0.285）. In the chemoradiotherapy alone group， there were 3 patients with DPR （depth of response） ≥50% and 16 patients with DPR<50%， whereas there were 9 patients with DPR≥50% and 9 patients with DPR<50% in the combination of apatinibmesylate group， the difference was statistically significant（χ2=4.937， P=0.026）. In the experimental group， the incidence of hypertension， liver function damage， hand-foot syndrome， and diarrhea were 11.11% （2/18）， 5.56% （1/18）， 11.11% （2/18）， and 5.56% （1/18）. And the rate of fatigue， diarrhea， and hypertension in the control group was 5.26%（1/19）. Conclusion Apatinibmesylate combined with chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma can improve the tumor deepness of response and response rate， and exhibited the trend in increasing the progression-free survival time. Adverse reactions mainly reported as hypertension， liver damage， hand-foot syndrome， and diarrhea.

[Key words] Apatinibmesylate; Chemoradiotherapy; Esophageal squamous cell carcinoma

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，隨著手術、化療及放療技術的發展，食管癌的臨床治療有了很大的進展，但是其5年生存率仍低于30%[1-2]。隨著近幾年分子腫瘤學的進展，分子靶向治療在多種腫瘤中顯示出較好療效，在食管癌治療中的應用探索也越來越多。甲磺酸阿帕替尼是酪氨酸激酶抑制劑，是我國自主研制的藥物，是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結合并抑制血管內皮細胞生長因子受體-2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor- 2，VEGFR-2），從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長，有利用度高、耐受性好的特征[3-7]。最開始甲磺酸阿帕替尼主要用于在臨床中治療晚期胃癌，后隨著對其他惡性腫瘤的研究發現，阿帕替尼對肺癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤效果顯著。既往有文獻報道食管鱗癌細胞高表達VEGFR1-3[8-9]，但目前將阿帕替尼用于食管鱗癌治療研究的文獻很少。該研究擬將新型抗腫瘤血管生成藥物阿帕替尼聯合放化療對比單獨放化療治療食管鱗癌，評估臨床療效及不良反應。共納入2017年1月—2018年8月在該院接受治療的37例食管鱗癌初治患者，目前隨訪至2018年9月，后續將繼續隨訪。報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

該次研究在醫院倫理委員會批準的前提條件下開展，方便選取在該院接受治療的37例食管鱗癌初治患者作為研究對象，且患者均同意加入此次研究。觀察對象納入標準：年齡：≥18 周歲;經病理學（包括組織學或細胞學）確診的食管鱗癌患者，病理分期為II 期、III 期和IV 期（依據AJCC 第8版）;至少有一個影像學檢查可測量病灶（RECIST 標準1.1 版本）;ECOG PS：0～2 分;預計生存期≥3 個月;無嚴重心、肺、肝功能障礙;無黃疸及消化道梗阻;未伴發急性感染;主要器官功能正常，血常規、血生化及凝血功能檢查基本正常。排除標準：既往曾接受放化療或阿帕替尼治療者;晚期復發或伴有遠處轉移者;已知或懷疑對化療藥物紫杉醇、奈達鉑等過敏者;懷孕期或哺乳期婦女;以往或同時患有其他惡性腫瘤，但是已治愈的皮膚基底細胞癌和宮頸原位癌除外;患有高血壓且經降壓藥物治療無法降至正常范圍內者（收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg）;患有I級以上冠心病、心律失常（包括QTc 間期延長男性>450 ms，女性>470 ms）及心功能不全;凝血功能異常（INR、APTT>1.5 ×ULN），具有出血傾向者;既往有心腦血管病史，目前仍口服溶栓藥或抗凝藥的患者。食管有深潰瘍或穿孔傾向或嘔血者;尿蛋白陽性的患者（尿蛋白檢測2+或以上，或24? h尿蛋白定量>1.0 g）;根據研究者的判斷，有其他嚴重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病的患者或研究者認為不適合納入者。隨機將研究對象分為對照組和實驗組。對照組19例，實驗組18例。對照組：男12例，女7例;年齡為48～83歲;臨床分期：II期4例、III期7例、IV期8例;實驗組：男15例，女3例;年齡為46～81歲;臨床分期：II期5例、III期9例、IV期4例。兩組食管癌患者的臨床資料差異無統計學意義（P>0.05），可展開對比研究。詳細數據見表1。

1.2? 方法

對照組：以“紫杉醇（泰素）（國藥準字H20090547）：135 mg/m2，靜滴，d1及奈達鉑（魯貝）（國藥準字H2005 0563）：80 mg/m2，靜滴，d2”方案化療;21 d為一個治療周期，治療2～4 個周期。放療：6MV-X 線，調強放療，參照食管吞鋇造影、胸部CT、食管鏡檢查勾畫食管腫瘤靶區（GTV）及危及器官（OAR），包括脊髓、兩側肺等。95%的等劑量線包括PTV，并以該等劑量線作為處方劑量，PTV內部劑量差異在±5%以內，脊髓受照量在50%的等劑量線以下，心臟V40<40%，兩肺Vmean<15% ，脊髓最大劑量Dmax<45 Gy/6 周。照射總劑量為50～63 Gy，常規分割（5 次/周，2～2.1Gy/次）。

實驗組：甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）（國藥準字H20140103）500 mg口服，d1～d21;“紫杉醇（泰素）（國藥準字H20090547）：135 mg/m2，靜滴，d1及奈達鉑（魯貝）（國藥準字H20050563）：80 mg/m2，靜滴 ，d2”方案21 d為一個治療周期，治療2～4 個周期;放療：放療方法及劑量同對照組放療方案。患者在結束放化療后，給予阿帕替尼維持治療至疾病進展。若患者出現難以忍耐的不良反應，則可減少藥物劑量，每日用藥250 mg。

1.3? 觀察指標

觀察患者用藥期間的不良反應（蛋白尿、血壓升高、手足綜合征、乏力、腹瀉、肝功能損害等）發生情況。對比患者放化療后及口服6個星期后的療效，根據用藥后患者腫瘤瘤體的變化情況（RECIST標準1.1 版本）將療效評判標準分為4個等級：若瘤體完全消失，則表明病情完全緩解（CR）;若瘤體比治療前縮小30%以上，則為部分緩解（PR）;若治療后瘤體縮小不足30%，或增大但值不超過20%，則為疾病穩定（SD）;若治療后瘤體增大，值超過20%，或出現新的轉移病灶，則表明疾病進展（PD）。客觀緩解率（Objective response rate，ORR）是指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的比例，包括完全緩解（CR）和部分緩解的病例（PR）。同時引用腫瘤緩解深度（Depth of Response，DPR），即腫瘤退縮的深與淺進一步分析腫瘤消退情況。隨訪至疾病進展或病人死亡，統計分析無進展生存時間（Progression-Free Survival，PFS）：指患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或者發生因為任何原因的死亡之間的時間。隨訪內容包括：病史和體格檢查、血液實驗室檢查、食管及上腹部CT、食管鋇透造影、必要時完善食管鏡、顱腦MRI、骨ECT或全身PET-CT等。化療期間每2周期復查1次，放化療后每3個月復查1次，持續2年，隨后每半年復查1次，持續至5年，此后每年復查1次。記錄疾病進展時間及死亡時間、死亡原因。

1.4? 統計方法

應用SPSS 15.0統計學軟件分析數據，計數資料用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 近期療效

對照組CR者0（0/19）例、PR者16（16/19）例、SD者2（2/19）例、PD者1（1/19）例;實驗組中CR者0（0/18）例、PR者9（9/18）例、SD者9（9/18）例、PD者0（0/19）例，對照組達客觀緩解為16例（84.21%），實驗組達客觀緩解為9例（50.00%），差異有統計學意義（χ2=4.937，P=0.026），見表2。而根據腫瘤緩解深度分析：對照組DPR≥50%為15.79%（3/19），實驗組DPR≥50%為50%（9/18），差異有統計學意義﹙χ2=4.937，P=0.026﹚，見表3 。

2.2? 不良反應

實驗組中，口服藥2～3周期間，2例發生高血壓，發生率為11.11%（2/18）;1例發生肝功能損害，發生率為5.56%（1/18）;2例發生手足綜合征，發生率為11.11%（2/18），予下調阿帕替尼劑量為250 mg/d口服后好轉，另有1例發生腹瀉，發生率為5.56%（1/18）。對照組中有1例發生乏力，1例發生腹瀉及1例發生高血壓，發生率均為5.26%（1/19）。兩組不良反應發生率相比， 差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

2.3? 下調阿帕替尼劑量后療效分析

對比近期療效，對照組DPR≥50%為15.79%（3/19），實驗組500 mg（阿帕替尼500 mg口服）DPR≥50%為53.85%（7/13），實驗組250 mg（下調阿帕替尼250 mg口服）DPR≥50%為40.00%（2/5），差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

2.4? 生存分析

隨訪至2018年9月，對照組中有1例死亡，發生率為5.26%（1/19），其余18例患者未見進展;實驗組中，無死亡病例，發生率為0.00%（0/18），18例患者疾病未見進展。對照組中位PFS為3個月（范圍1-9）;實驗組中位PFS為5個月（范圍1-17）。兩組對比，差異無統計學意義（P>0.05），見圖1。

3討論

進入21世紀，隨著生活水平提高，惡性腫瘤已經成為嚴重危害人類健康的疾病。惡性腫瘤是一種多基因疾病，它的發生、發展與其血管生成密切相關[10]，其中血管內皮生長因子及其受體（VEGF/VEGFR）信號通路是誘導腫瘤血管新生最重要的調控途徑，也是多種抗腫瘤血管生成劑的關鍵靶點之一[11]。研究發現，血管內皮生長因子（VEGF）及血管內皮生長因子受體（VEGFR）在促進血管生成的過程中發揮著重要的作用[12-14]。阿帕替尼是我國首個完全自主研發的1.1類抗腫瘤新藥，也是全球第一個在晚期胃癌患者中被證實為安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物。該藥已于2014年由國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準上市，用于晚期胃或胃-食管結合部腺癌的三線或三線以后治療。一項III期隨機雙盲對照臨床實驗共入組了267例晚期胃癌患者，研究結果顯示阿帕替尼能明顯提高晚期胃癌患者的中位無進展生存期及中位生存期[15]。其他的許多研究也證實了阿帕替尼在晚期胃癌治療具有優勢[16-17]。此外，阿帕替尼在其他實體瘤的臨床研究中也展現了較好的抗腫瘤活性[3，18-20]，正在開展多項臨床研究。

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一[21]，而食管鱗狀細胞癌是其最主要的類型[22]。文獻報道食管鱗癌細胞高表達VEGFR1-3，而越來越多的數據提示食管癌中VEGF‐VEGFR表達與預后具有相關性[8，23]。在一項研究中發現，食管鱗癌細胞胞漿中VEGFR1的表達與淋巴結轉移相關，和預后無關;胞漿VEGFR2表達與臨床病理特征及預后不相關，而與腫瘤血管密度及淋巴結播散有關，揭示了VEGFR及其配體作用后與腫瘤進展的相關性[24-26]。因此，VEGFR可能成為食管癌的重要治療靶點。

一項研究中，共納入62例一線化療失敗的晚期食管鱗癌患者，予口服阿帕替尼治療，其疾病控制率及緩解率分別為74.2%和24.2%，提示了阿帕替尼用于治療晚期食管鱗癌的潛在性[27]。另一項研究結果顯示，阿帕替尼對某些晚期食管癌患者有明顯療效，可在短時間內改善癥狀。該研究最后2例患者均死于大出血[28]，因此該研究在嚴格把握入組標準的條件下將甲磺酸阿帕替尼與放化療聯合以治療II、III、IV期食管鱗癌初治患者，是一項平行對照、探索性的II期臨床實驗。研究結果顯示甲磺酸阿帕替尼聯合放化療對比單純放化療，對照組客觀緩解率高于實驗組（按RECIST標準1.1 版本分析）。但根據DPR（腫瘤緩解深度）進一步分析發現，甲磺酸阿帕替尼聯合放化療組DPR≥50%者占50%，而單純放化療組DPR≥50%者僅占15.79%， 差異有統計學意義﹙P<0.05﹚，可見阿帕替尼聯合放化療治療食管鱗癌可提高腫瘤緩解深度，有助于腫瘤最大程度的退縮。這與上述實驗的結果相一致。因該研究隨訪時間短，該研究結果需謹慎考慮。

既往有研究結果建議阿帕替尼的口服劑量為500 mg/d，可明顯降低毒副作用而提高用藥的安全性[29]。而上述實驗的研究認為食管鱗癌患者口服阿帕替尼500 mg/d，其毒副反應發生率較高，需要進一步調整阿帕替尼的劑量[27]。該研究中口服阿帕替尼組有5例因不耐受不良反應，予下調劑量為250 mg/d口服后，根據大部分時間（>50%口服時間）口服劑量計算不同阿帕替尼劑量對近期療效的影響，發現口服不同劑量阿帕替尼并聯合放化療對近期療效影響不大。但口服阿帕替尼500 mg/d 組DPR≥50%者占53.85%，而口服250 mg/d組DPR≥50%者占40.00%，可見阿帕替尼治療食管鱗癌療效可能具有濃度依賴性，這與體外試驗阿帕替尼聯合傳統化療藥物對食管癌ECA109細胞的抑制作用具有濃度依賴性的結果相一致[26]。文獻報道阿帕替尼對食管癌細胞株ECA109具有良好的細胞生長抑制、促凋亡作用，且與傳統化療藥物聯用有協同抑制作用，能夠增強多種傳統化療藥物的化療敏感性，如多西紫杉醇、依托泊苷、氟尿嘧啶、奧沙利鉑、多柔比星等[30-32]，其發揮作用機制可能與下調VEGF 、AKT 表達有關。

既往眾多研究顯示聯合阿帕替尼治療惡性腫瘤并不明顯增加腫瘤患者的毒副反應，且通常其不良反應在積極對癥處理后均可耐受[30]，該研究針對不良反應發生情況分析，單純放化療組不良反應總發生率為15.79%，甲磺酸阿帕替尼聯合放化療組不良反應總發生率為33.33%，差異無統計學意義（P>0.05）。對照組中乏力、腹瀉及高血壓，發生率均為5.26%（1/19），而甲磺酸阿帕替尼聯合放化療組中高血壓、肝功能損害、手足綜合征、腹瀉，發生率分別為11.11%（2/18）、5.56%（1/18）、11.11%（2/18）和5.56%（1/18）。兩組中各項不良反應發生率均差異無統計學意義（P>0.05）。且甲磺酸阿帕替尼聯合放化療組所發生的不良反應程度較輕，通過下調阿帕替尼劑量并配合對癥處理后可耐受。

該研究的主要研究終點為無進展生存期（PFS），因該研究開展時間短，以患者接受治療開始，到觀察到疾病進展、因任何原因死亡或采用最后一次影像學檢查日期作為終點的這段時間為無進展生存期。研究結果發現單純放化療組1例患者死亡，甲磺酸阿帕替尼聯合放化療組未見腫瘤進展，兩組中位PFS分別為3個月（范圍1～9）、5個月（范圍1～17），差異無統計學意義（P>0.05）。但甲磺酸阿帕替尼聯合放化療組在提升PFS有一定的趨勢，且甲磺酸阿帕替尼聯合放化療組可提高DPR，或許可進一步提高腫瘤局部控制率，進而延長PFS、OS。這有待大型、前瞻性研究來證實。

綜上所述，在初治II、III、IV期食管鱗癌患者的臨床治療中，甲磺酸阿帕替尼聯合放化療較單純放化療相比，可提高腫瘤緩解深度，有助于腫瘤最大程度的退縮。其較容易發生不良反應，但屬于可控制、可耐受范疇。

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（收稿日期：2019-11-22）