益腎通癃湯對前列腺癌去勢治療的減毒增效作用臨床觀察

徐文靜　陳其華　賓東華

〔摘要〕 目的 探研補腎填精之益腎通癃湯對前列腺癌去勢治療的減毒增效作用。方法 將38例病理診斷為前列腺癌且經藥物去勢治療3個月的患者隨機分為觀察組與對照組，每組19例。對照組采用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑腹前壁皮下注射聯合比卡魯胺片口服治療，觀察組在此基礎上增服益腎通癃湯。兩組療程均為4個月。觀測治療前后兩組患者血清總前列腺特異性抗原（total prostate-specific antigen， tPSA）、國際前列腺癥狀評分（international packet switched service， IPSS）及中醫證候評分變化。結果 兩組治療后的血清tPSA水平均較治療前顯著下降（P<0.05），但組間差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的IPSS均較治療前降低（P<0.05），且組間差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者的中醫證候評分在治療后明顯下降（P<0.05），且明顯低于對照組（P<0.05）。結論 以補腎填精為治法的益腎通癃湯不僅能維持去勢治療降低PSA的臨床療效，還能進一步降低患者IPSS，更能明顯減輕去勢治療所帶來的不良反應，提高患者的生活質量。

〔關鍵詞〕 前列腺癌;去勢治療;益腎通癃湯;補腎填精;前列腺特異性抗原;臨床觀察

〔中圖分類號〕R273? ? ? 〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.05.022

〔Abstract〕 Objective To explore the reducing toxicity and increasing efficacy of Yishen Tonglong Decoction on castration therapy of prostate cancer. Methods A total of 38 patients with pathological diagnosis of prostate cancer and 3 months after castration were randomly assigned to an observation group and a control group， with 19 cases in each group. The control group was treated with subcutaneous injection of goserelin acetate sustained-release depot in the anterior wall of the abdomen. On the basis of this， the observation group was given Yishen Tonglong Decoction. The course of both treatments was 4 months. The serum total prostate-specific antigen （tPSA）， international packet switched service （IPSS） and traditional Chinese medicine （TCM） syndrome scores were observed before and after treatment. Results After treatment， serum tPSA levels were significantly decreased in the 2 groups than before treatment （P<0.05）， but the difference between the groups was not statistically significant （P>0.05）. The IPSS after treatment was decreased than that before treatment （P<0.05）， and the difference between the groups was statistically significant （P<0.05）. The TCM syndrome scores of the observation group decreased significantly after treatment （P<0.05）， and it was significantly lower than the control group （P<0.05）. Conclusion With the treatment method of reinforcing kidney to replenish essence， Yishen Tonglong Decoction can not only maintain the clinical efficacy of castration therapy in reducing PSA， but also further reduce the patients IPSS， and can significantly reduce the adverse reactions caused by castration therapy and improve patients quality of life.

〔Keywords〕 prostate cancer; castration therapy; Yishen Tonglong Decoction; reinforce kidney to replenish essence; total prostate-specific antigen; clinical observation

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常見的癌癥，每年造成約30萬人死亡，是繼肺癌后導致男性癌性死亡的第二大原因。PCa的5年總存活率為99%，但遠期存活率則顯著下降至30%[1- 2]。目前，去勢治療是進展性前列腺癌和轉移性前列腺癌的標準治療方式[3];但由于體內雄激素水平的不斷降低，接受去勢治療的患者可能會出現一系列不良反應，如潮熱、性欲減退、勃起障礙、疲倦乏力、水腫及緊張、焦慮、易怒等身心異常改變[4]。尋找既行之有效又可盡可能減輕相應不良并發癥的抗癌措施一直是我們努力的方向。在多年的臨床觀察中，我們發現PCa去勢治療配合以補腎填精之益腎通癃湯療效滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2015年4月至2018年6月就診于湖南中醫藥大學第一附屬醫院男性病·外科雜病科及泌尿外科、經穿刺活檢診斷為前列腺癌且經藥物去勢治療3個月的患者38例，按照隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組19例。觀察組年齡70～79（75.68±2.14）歲，對照組年齡71～79（76.53±1.87）歲;觀察組與對照組國際前列腺癥狀評分（International packet switched service，IPSS）[5]分別為（18.53±1.65）分、（18.89±1.82）分，中醫證候評分分別為（24.26±1.37）分、（24.16±1.12）分。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2? 納入標準

（1）預期壽命<10年;（2）局限性前列腺癌或局部進展前列腺癌、無法行根治性前列腺切除術（如：臨床分期T2c以上、Gleason評分>7、PSA>20）;（3）轉移前列腺癌。

1.3? 排除標準

（1）診斷為雄激素非依賴型或去勢抵抗型前列腺癌;（2）已采用根治性手術、放化療等其他非去勢治療措施;（3）合并嚴重心腦血管、肝腎等多系統多器官損傷;（4）精神病患者;（5）對研究藥物過敏者;（6）治療依從性差者。

1.4? 治療方法

（1）對照組：給予藥物去勢及抗雄治療。醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（AstraZeneca UK Limited生產，國藥準字：J20160052，規格：3.6 mg/支）腹前壁皮下注射，1支/次，每28天1次;比卡魯胺片（CORDEN PHARMA GMBH生產，國藥準字：J20150050，規格：50mg/片）口服，1片/次，每天1次。（2）觀察組：在同對照組去勢及抗雄治療基礎上加服益腎通癃湯。益腎通癃湯（組成：補骨脂15 g，枸杞子15 g，熟地黃12 g，山茱萸12 g，金櫻子30 g，黃芪30 g，茯苓12 g，山藥15 g等。中藥超微飲片，由湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥房提供）超微飲片加入300 mL開水，攪拌均勻后浸泡10 min左右，分早晚溫服。兩組連續治療4個月后評估各項指標[3]。

1.5? 觀察指標

觀測兩組患者治療前后的血清總前列腺特異性抗原（total prostate-specific antigen，tPSA）、IPSS及中醫證候評分。中醫證候自擬評分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]及《前列腺癌經典內分泌治療安全共識》[4]制定，見表1。同時在研究期間監測血常規及肝腎功能。

1.6? 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計量資料以“x±s”表示，用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前兩組患者的血清tPSA、IPSS以及中醫證候評分差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者的血清tPSA水平均較治療前顯著下降（P<0.05），但組間差異無統計學意義（P>0.05），見表2。兩組治療后的IPSS均較治療前降低（P<0.05），且組間差異有統計學意義（P<0.05），見表3。治療后觀察組患者的中醫證候評分明顯下降（P<0.05），但對照組患者的評分無顯著變化（P>0.05），兩組差異有統計學意義（P<0.05），見表4。研究期間兩組患者的血常規、肝腎功能監測結果未見明顯異常。

3 討論

雄激素具有維持認知、興奮精神、刺激造血、促進骨骼肌肉生長發育、保持男性性欲等生理功能，是維持男性特征及功能的主要物質，因而又被稱為“男性激素”[4]。中醫學認為，男子以腎為先天。《素問·六節藏象論》說：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”因此，腎以藏精為職。《素問·金匱真言論》云：“夫精者，身之本也。”故腎精主司人體的生長發育和生殖;同時，由于腎精化為腎氣，且涵有陰陽兩種成分，所以腎陽充盛，溫煦臟腑形體官竅，使其活動得以促進，機體代謝旺盛，產熱增加，精神振奮;腎陰充足，濡潤臟腑形體官竅，使其活動得以調控，機體代謝減緩，產熱減少，精神寧靜[7]。綜合雄激素與腎精的生理機能，本研究認為“雄激素是腎精的微觀實質”。在長期的臨床觀察中我們發現，PCa患者經去勢治療后因雄激素水平的明顯降低而引發的一系列身心不良反應與中醫腎精虛衰所導致的臨床表現高度契合。腎陽虛衰，溫煦、推動不及，臟腑功能減退，肌體新陳代謝減慢、精神不振，則出現性欲減退、勃起障礙、肢體浮腫、疲倦乏力、悲觀抑郁等癥狀;腎陰虛衰，抑制、寧靜無力，臟腑機能虛性亢奮，新陳代謝相對加快、精神虛性躁動，則出現潮熱、口干舌燥、腰膝酸軟、焦慮易怒等癥狀。這從病理層面進一步佐證了“雄激素是腎精的微觀實質”的假說。

基于腎精虛衰的病機，針對去勢治療的PCa患者本研究予以補腎填精為治則的方藥，取得了良好療效。本研究結果顯示，益腎通癃湯不僅能維持去勢治療降低PSA的臨床療效，還能進一步降低患者IPSS，更能明顯減輕去勢治療所帶來的不良反應，提高患者的生活質量。該方是在補腎填精治法的限定范圍內創立的驗方，方中補骨脂、枸杞子乃壯陽滋陰之良藥，益火壯水，陰陽并補，合而為君;熟地黃甘溫質潤，填精益髓、養血補虛，精血同源，血能生精、亦能化精，輔君之所治而為臣;山茱萸、金櫻子味酸而澀，功專固斂，為治腎虛膀胱失約之對藥;黃芪、茯苓補氣健脾，取其資后天以養先天之意，四藥相合，標本皆治;山藥平補三陰，引諸藥直達病所，謀使藥之職。

從現代藥理學分析益腎通癃湯的中藥組成，也為該方的優良療效提供了科學依據。君藥補骨脂的抗腫瘤活性研究已在多種癌癥中展開，內含的補骨脂素通過使前列腺癌LNCaP-AD細胞的增殖細胞核抗原表達下降、影響雄激素受體AR表達從而發揮抗PCa的藥理作用;香豆素類補骨脂素和異補骨脂素對大鼠腦線粒體單胺氧化酶活性有抑制作用，萜酚類補骨脂酚可定向調節牛腎上腺髓質細胞兒茶酚胺的分泌，并顯著縮短行為絕望小鼠的固定時間，均提示補骨脂具有抗抑郁作用;黃酮類補骨脂二氫黃酮、異補骨脂二氫黃酮與補骨脂酚都能促進成骨細胞的增殖或分化，且能提高骨質疏松癥的骨密度[8]。枸杞子的主要活性成分是枸杞多糖，它具有增強體質、緩解疲勞、抗癌抑瘤、促進造血等廣泛的藥理作用[9-10]。熟地黃中的地黃寡糖可以通過刺激造血微環境中的某些細胞分泌造血生長因子，從而增強造血祖細胞的增殖，實現“補血”功效;熟地黃也能抗骨質疏松、提高機體免疫，還對腎臟有一定保護作用[11]。山茱萸、金櫻子、黃芪和茯苓中的多種化學成分均具有調節免疫、抗腫瘤的生物活性;此外，金櫻子水提液有α-腎上腺素受體拮抗作用，對膀胱充盈不敏感、膀胱括約肌梗阻等導致的多類型尿失禁有所補益;羧甲基茯苓多糖可能通過降低血清尿氮素血乳酸含量以及提高肝臟超氧化物歧化酶（superoxide

dismutase，SOD）活性而具有很好的抗疲勞作用[12-16]。山藥不僅具有良好的免疫調節、抗腫瘤、抗突變作用，還能調節酸堿平衡而利于呼吸系統、改善消化功能、促進腎臟再生修復，這與其“平補肺脾腎三陰”的中醫功效相一致[17-18]。以上是從臨床治療層面再一次證明了“雄激素是腎精的微觀實質”假說的可行性。

以本次臨床研究為基礎，后續的重點是在繼續擴大臨床觀察樣本量的同時，從細胞、分子、動物多維度開展基礎實驗，不斷驗證“雄激素是腎精的微觀實質”假說的科學性并探索益腎通癃湯可能的作用機制，以期盡最大可能地挖掘中醫藥在重大疾病治療中的協同作用。

參考文獻

[1] SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer Statistics， 2018[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2018，68（1）：7-30.

[2] SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer statistics， 2019[J]. CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2019，69（1）：7-34.

[3] 中華醫學會泌尿外科學分會，中國前列腺癌聯盟.中國前列腺癌藥物去勢治療專家共識[J].中華泌尿外科雜志，2016，37（7）：481-484.

[4] 中國醫促會泌尿健康促進分會，中國研究型醫院學會泌尿外科學專業委員會. 前列腺癌經典內分泌治療安全共識[J].現代泌尿外科雜志，2018，23（4）：13-23.

[5] BARRY M J， FOWLER F J， O'LEARY M P， et al. The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The Measurement Committee of the American Urological Association[J]. The Journal of urology， 1992，148（5）：1549-1557.

[6] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：198-199.

[7] 孫廣仁.中醫基礎理論[M].北京：中國中醫藥出版社，2009：124.

[8] 魯亞奇，張? 曉，王金金，等.補骨脂化學成分及藥理作用研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2019，25（3）：180-189.

[9] 孟? 姣，呂振宇，孫傳鑫，等.枸杞多糖藥理作用研究進展[J].時珍國醫國藥，2018，29（10）：2489-2493.

[10] 張宏霞，武宏偉，劉新民.抗疲勞藥食兩用中藥現狀分析[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（10）：1166-1172.

[11] 陳思琦，李佳欣，吳鑫宇，等.熟地黃的藥理學研究進展[J].化學工程師，2019，33（11）：46-50.

[12] 陸? 茵，孫志廣.金櫻子水提物對泌尿系統的影響[J].中草藥，1995，26（10）：529-531.

[13] 蔣? 微，蔣式驪，劉? 平.黃芪甲苷的藥理作用研究進展[J].中華中醫藥學刊，2019，37（9）：2121-2124.

[14] 楊? 雪，季? 紅，劉穎男.山茱萸多糖提取純化方法及藥理作用研究進展[J].中國老年學雜志，2015，35（7）：1984-1986.

[15] 莫麗萍，劉靈杰，梁? 迪，等.金櫻子多糖的藥理作用及保健產品的研究進展[J].食品研究與開發，2017，38（8）：207-211.

[16] 吳科銳，韓? 凌.羧甲基茯苓多糖藥理作用研究進展[J].中藥材，2017，40（3）：744-747.

[17] 孫曉生，謝? 波.山藥藥理作用的研究進展[J].中藥新藥與臨床藥理，2011，22（3）：353-355.

[18] 曾? 涌，羅建軍，何文生，等.薯蕷屬植物化學成分及藥理活性的研究進展[J].中國藥房，2016，27（31）：4454-4459.

（本文編輯? 馬? 薇）