右美托咪定復合舒芬太尼對肺癌患者術后鎮痛效果及細胞免疫功能的影響

李國利，高曉茹，王暐，張悅，曹亮，李福龍，滕金亮△

肺癌發病率和病死率高，位居各種類型腫瘤前列，嚴重威脅人類生命健康［1］。近年來，已開發了放化療、干細胞治療、免疫治療等新型治療手段［2］，但嚴重的不良反應、藥物耐受、機體免疫抑制微環境和高昂的治療費用限制了其廣泛應用。直到目前，根治手術仍然是治療肺癌的最重要手段。然而，在手術過程中產生的創傷、麻醉刺激和術后疼痛可造成機體不良應激，加劇免疫抑制，降低患者的免疫功能，最終導致術后感染和腫瘤轉移［3］。因此，選擇有效的術后鎮痛策略尤為重要。右美托咪定是一種高選擇性α2 腎上腺素受體激動劑，具有鎮痛、降低應激反應和緩解免疫抑制的功能，與麻醉藥主要表現為協同作用［4］。目前右美托咪定聯合麻醉劑用于肺癌術后鎮痛的應用較多，但少有對患者術后免疫功能的變化及免疫功能恢復情況的報道。基于此，本研究探討了右美托咪定復合舒芬太尼對肺癌患者根治手術后的鎮痛效果和對其機體免疫功能的影響，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取河北北方學院附屬第一醫院在2017年7月—2019年7月行肺癌根治術的120例患者為研究對象，根據影像診斷結果和手術病理結果證實。患者年齡18～79歲，滿足肺葉切除術指征且手術均由同一組醫生完成。根據麻醉方式不同分為單一組和復合組，每組60 例。單一組男35例，女25例，年齡42～75歲，平均（62.05±8.92）歲，體質量指數（22.13±1.94）kg/m2，平均手術時間（170.56±39.83）min，美國麻醉醫師協會（ASA）Ⅰ級24例，Ⅱ級36例。復合組男36例，女24 例，年齡40～74 歲，平均（61.24±8.58）歲，體質量指數平均（21.82±1.79）kg/m2，手術時間平均（173.43±37.26）min，ASA Ⅰ級22 例，Ⅱ級38 例。2 組患者 的性別比例（χ2=0.035）、年齡（t=0.513）、體質量指數（t=0.908）、手術時間（t=0.41，ASA 分級（χ2=0.140）等基本資料差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審核批準，所有患者及家屬均知情且簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級，患者術前無其他部位惡性腫瘤、高血壓病史、消化系統病史、感染性疾病病史、神經系統病史，且未接受過放、化療，對手術中所使用的藥物無過敏史。排除標準：（1）術前2周內接受免疫治療者。（2）既往長期服用鎮痛、鎮靜藥物者。（3）凝血功能、肝腎功能嚴重異常者。（4）肺癌轉移者［5］。

1.3 藥物及儀器 丙泊酚（四川國瑞藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20040079；規格：10 mL∶100 mg）、咪達唑侖（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20067040；規格：2 mL∶2 mg）、舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054256，規格：按C22H30N2O2S 計5 mL∶250 μg）、羅庫溴銨（揚子江藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20066941；規格：4 mg）、右美托咪定液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20061193，規格：5 mL∶5 mg）、鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030197，規格：按C20H28N2O5計1 mg）；自然殺傷（NK）細胞、T 細胞亞群（CD3、CD4、CD8）抗體（Sigma），干擾素-γ（IFN-γ）和白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（英國Abcam 公司）。儀器：流式細胞儀（美國BD FACSCanto II）、酶標儀（BIOBASEEL10C）。

1.4 鎮痛方法 所有患者在術前8 h禁食、禁飲，入室后常規監測血壓、心率、血氧飽和度、心電圖，左上肢橈動脈穿刺監測有創血壓。患者深呼吸吸純氧1 min后進行麻醉誘導。具體方法為：靜脈注射丙泊酚1.5 mg/kg，咪達唑侖0.05 mg/kg，羅庫溴銨0.9 mg/kg和枸櫞酸舒芬太尼2 μg/kg。然后進行麻醉維持：泵注丙泊酚3～6 mg/（kg·h），鹽酸瑞芬太尼8～11 mg/（kg·h）以維持腦電雙頻指數在40～60［6］。手術結束后，停止泵注丙泊酚和鹽酸瑞芬太尼，所有患者連接自控靜脈鎮痛（PCIA）泵。PCIA 給藥方案為：單一組100 μg 舒芬太尼溶于100 mL 生理鹽水，復合組100 μg 舒芬太尼和500 μg 右美托咪定溶于100 mL 生理鹽水。2 組中舒芬太尼的設定持續劑量均為0.02 μg/（kg·h），復合組右美托咪定的持續劑量為0.05 μg/（kg·h），2 組鎖定時間均為10 min［7］。若鎮痛效果不理想，可靜脈注射舒芬太尼50 μg/次進行補救鎮痛。

1.5 鎮痛效果評估 選取術后1、6、12、24、48 h作為監測點，對2 組患者行疼痛視覺模擬評分（VAS）和舒適度評分（BCS）。VAS評分范圍為0～10分，得分越高表明患者的術后疼痛越嚴重，0分為完全無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛［6］。根據靜息、深呼吸和咳嗽時有無痛感，BCS 評分為0、1、2、3、4 分，分值越高表明痛感越低，舒適度越高［8］。

1.6 IFN-γ和IL-10水平檢測 分別于術前，術后12、24、48 h、1 周取2 組患者的外周血3 mL，常溫狀態下3 500 r/min 離心5 min，棄下層紅細胞，保留上層血清。利用流式細胞儀測定2組各時間點NK細胞、CD3+、CD4+、CD8+T細胞的數量，并計算CD4+/CD8+的比例；NK細胞和CD3+T細胞、CD4+T細胞水平和CD4+/CD8+的比值越低，CD8+T 水平越高表明機體的免疫抑制越強；采用ELISA 法檢測血清中IFN-γ 和IL-10 的表達水平。所有檢測操作均嚴格按照各試劑盒的說明書進行，每個檢測重復3次。

1.7 術后不良反應監測 記錄2組患者術后48 h內惡心、干嘔、皮膚瘙癢、低血壓、心動過緩等不良反應的發生情況。

1.8 統計學方法 采用SPSS 23.0對數據進行分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，各指標總體比較采用重復測量方差分析，組間比較行t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的VAS和BCS評分比較 不同處理和時間對患者的VAS 和BCS 評分均有影響，存在交互作用。組間比較：復合組患者術后1、6、12、24、48 h的VAS評分均低于單一組，BCS評分高于單一組，差異有統計學意義（P＜0.01）。組內比較，整體上2 組患者的VAS 評分在術后48 h 內逐漸下降，BCS 評分逐漸升高（P＜0.01）。見表1、2。

2.2 2 組患者圍手術期血漿中免疫細胞的水平比較 組間比較：術前2 組患者血漿中的各免疫細胞水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。復合組患者術后12、24、48 h 和1 周時NK 細胞、CD3+T 細胞、CD4+T細胞及CD4+/CD8+均高于單一組，術后12、24、48 h 時CD8+T 細胞的水平明顯低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。組內比較：單一組和復合組患者術后1 周內血漿NK 細胞、CD3+T 細胞、CD4+T細胞先下降后升高；此外單一組CD8+T 細胞在術后1周內基本穩定，復合組則呈先降低后升高的變化，同時復合組CD4+/CD8+在術后1周內基本穩定，單一組則呈先降后升的變化。見圖1。

2.3 2 組患者圍手術期的IFN-γ 和IL-10 水平比較 組間比較:術前2 組IFN-γ 和IL-10 的水平差異無統計學意義（P＞0.05）。復合組在術后12、24、48 h、1 周時IFN-γ 的水平低于同期單一組（P＜0.05 或P＜0.01），IL-10水平則高于同期單一組（P＜0.05）。組內比較:術后12、24、48 h、1周時，單一組IFN-γ及IL-10 水平均明顯高于術前；復合組在術后12、24、48 h IFN-γ 水平高于術前（P＜0.05），術后1 周即恢復至術前水平（P＞0.05），而各時點IL-10水平均高于術前（P＜0.05）。見表3、4。

2.4 術后不良反應比較 患者術后共出現惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、低血壓和心動過緩5種不良反應，2組患者不良反應總發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

Tab.1 Comparison of VAS scores at different time points after surgery between the two groups表1 2組患者術后不同時間點的VAS評分結果（分，±s）

Tab.1 Comparison of VAS scores at different time points after surgery between the two groups表1 2組患者術后不同時間點的VAS評分結果（分，±s）

＊＊P＜0.01；F組間=49.532＊＊，F時間=67.384＊＊，F交互=29.668＊＊；組內比較：a與術后1 h相比，b與術后6 h相比，c與術后12 h相比，d與術后24 h相比，P＜0.05

組別單一組復合組t n 時間點F 60 60術后1 h 4.42±0.81 2.94±0.42 12.563＊＊術后6 h 4.13±0.67a 2.63±0.46a 14.304＊＊術后12 h 3.69±0.57ab 2.15±0.47ab 16.148＊＊術后24 h 3.31±0.48abc 1.62±0.31abc 22.910＊＊術后48 h 3.05±0.43abcd 1.33±0.29abcd 25.689＊＊51.858＊＊175.374＊＊

Tab.2 Comparison of BCS scores at different time points after surgery between the two groups表2 2組患者術后不同時間點的BCS評分結果（分，±s）

Tab.2 Comparison of BCS scores at different time points after surgery between the two groups表2 2組患者術后不同時間點的BCS評分結果（分，±s）

＊＊P＜0.01；F組間=53.273＊＊，F時間=72.157＊＊，F交互=23.693＊＊；組內比較：a與術后1 h相比，b與術后6 h相比，c與術后12 h相比，d與術后24 h相比，P＜0.05

組別單一組復合組t n 時間點F 60 60術后1 h 1.39±0.10 2.21±0.25 23.604＊＊術后6 h 1.86±0.29a 2.55±0.33a 12.165＊＊術后12 h 2.13±0.36ab 3.03±0.52ab 11.022＊＊術后24 h 2.35±0.39abc 3.56±0.49abc 14.974＊＊術后48 h 2.71±0.40abcd 3.91±0.53abcd 14.002＊＊139.493＊＊152.344＊＊

3 討論

在過去的幾十年中，PCIA已普遍應用于術后鎮痛。與傳統的阿片類藥物給藥方式相比，PCIA具有更好的術后疼痛減輕效果和更好的患者滿意度［9］。舒芬太尼是靜脈PCIA中最常用的鎮痛藥，其主要作用于μ阿片受體，相比于芬太尼或嗎啡，具有更短的消除半衰期和更小的分布體積，有利于患者更快恢復［10］。然而，當其單獨使用時，往往伴隨不良的術后風險，這限制了其作為管理術后疼痛的單一治療方法的應用［11］。

隨著麻醉技術的發展，基于舒芬太尼的復合麻醉策略的應用日益廣泛。Wang 等［12］發現羅哌卡因聯合舒芬太尼應用于孕婦分娩時的脊柱-硬膜外麻醉時具備起效時間快、分娩期短的雙重優勢，鎮痛作用顯著，受試者滿意度高。Zhan 等［13］以舒芬太尼-丙泊酚全麻聯合椎旁阻滯應用于肺癌患者的手術切除，可明顯提高術后鎮痛活性，減少術中舒芬太尼的使用劑量。Xu 等［14］開發了酮咯酸氨丁三醇聯合舒芬太尼的策略用于外傷性骨科手術患者的術后鎮痛，不僅能起到良好的鎮痛、鎮靜作用，而且能顯著減少舒芬太尼用量和術后相關不良事件的發生。然而，基于舒芬太尼在PCIA 的臨床應用仍存在較大挑戰。

右美托咪定是一種高度選擇性的腎上腺素α2受體激動劑，常用作多模式鎮痛中的輔助成分。其可通過激活K+通道促進K+信號傳導，激活內源性促進睡眠通路，產生催眠效應，發揮鎮痛作用；另外，右美托咪定可有效結合藍斑受體，抑制組織胺釋放，增強迷走神經的活性，從而實現良好的術中鎮痛效果［15］。由于右美托咪定和舒芬太尼的作用位點不同，兩者聯合使用時可實現協同鎮痛效果，且不會引起呼吸抑制，目前已被廣泛應用于腹腔鏡手術［15］、剖宮產術［16］、喉切除術［17］、肺葉切除術［18］、胃腸道腫瘤切除［19］等手術中。本研究使用右美托咪定作為舒芬太尼用于肺癌切除術后PCIA 的佐劑，結果表明，相比于單獨使用舒芬太尼作為鎮痛劑，復合組患者在術后的疼痛指數明顯降低，患者舒適度大幅提高，且作用可維持48 h，這與姜慧芳等［20］的研究結果一致。

手術產生的疼痛和壓力往往會破壞患者術后的免疫功能，造成免疫力低下和炎癥反應。在人體的免疫穩態調節中，免疫細胞和免疫因子發揮重要作用。NK細胞作為第一道天然防線，可以直接非特異性地殺傷入侵細胞［21］；CD3 是成熟T 細胞表面的共同標志物，并且可在成熟的過程中進一步分化為CD4+和CD8+T細胞。CD4+T細胞可直接參與細胞免疫應答，起輔助免疫作用［22］；CD8+T細胞只有在輔助性T 細胞的刺激下才能被激活，起免疫抑制作用。因此，NK細胞、CD4+T細胞和CD4+/CD8+的水平下降可指示機體處于免疫抑制狀態。本研究結果表明，2組患者在手術后均出現一段時間的免疫失衡，進而導致炎癥反應的發生，表現為抗炎因子IL-10 和促炎因子IFN-γ的表達上升。但單一組患者免疫失衡更嚴重，狀態維持時間更長。筆者認為，出現這種現象的原因是右美托咪定可有效地抑制交感神經，減少氧自由基的生成和兒茶素的釋放，從而使兒茶酚介導的免疫抑制作用被有效緩解［23］。另外，右美托咪定還可通過調節NF-κB通路發揮抗炎作用［24］，緩解機體的炎癥應激反應。

Fig.1 Results of perioperative changes in immune cell levels in two groups of patients圖1 2組患者圍手術期的免疫細胞水平的變化

給藥后的不良反應是臨床治療中需要重點關注的事件。當以臨床推薦的劑量給藥時，右美托咪定會產生劑量依賴性的低血壓和心動過緩，這是由于抑制了交感神經的信號傳遞并降低了交感神經張力；當給予大劑量或快速靜脈注射后，右美托咪定會過度激活平滑肌細胞上的α2 腎上腺素受體而產生高血壓［25］。本研究結果顯示，單一組和復合組之間低血壓或心動過緩的發生率無顯著差異，推測原因在于整個研究過程中右美托咪定的輸注劑量小于0.1 μg/（kg·h），該劑量低于建議的0.2～0.7 μg/（kg·h）。另外，惡心、嘔吐等不良反應的發生率在2組患者間無明顯差異，這可能是由于低劑量右美托咪定造成的不良反應較輕［16］。

本研究存在一定的局限性。由于樣本數量有限，本研究只采用了一種輸注速率的右美托咪定作為輔助成分，未能實現對舒芬太尼和右美托咪定最佳劑量的探索；另外，本文未進行血清中右美托咪定的濃度測定，這在不同的患者中可能會存在差異，進而對結果產生一定的影響。綜上，本研究結果表明，與單獨麻醉相比，復合麻醉策略能夠顯著降低患者術后痛感，緩解免疫抑制狀態，提高術后舒適度。

Tab.3 Comparison of the levels of IFN-γ in perioperative period between the two groups表3 2組患者圍手術期的IFN-γ水平比較（ng/L，±s）

Tab.3 Comparison of the levels of IFN-γ in perioperative period between the two groups表3 2組患者圍手術期的IFN-γ水平比較（ng/L，±s）

＊P＜0.01，＊＊P＜0.01；F組間=113.473＊＊，F時間=78.357＊＊，F交互=55.172＊＊；組內比較：a與術前相比，b與術后6 h相比，c與術后12 h相比，d與術后48 h相比，P＜0.05

組別單一組復合組t n 時點F 60 60術前310.42±30.15 309.73±31.09 0.118術后12 h 408.77±41.26a 377.66±37.63a 4.324＊＊術后24 h 382.63±38.42ab 335.45±35.51ab 6.993＊＊術后48 h 343.28±34.61abc 328.44±32.67abc 2.418＊術后1周327.19±32.56abcd 310.58±30.78bc 5.653＊＊77.432＊＊40.614＊＊

Tab.4 Comparison of the levels of IL-10 in perioperative period between the two groups表4 2組患者圍手術期的IL-10水平比較（ng/L，±s）

Tab.4 Comparison of the levels of IL-10 in perioperative period between the two groups表4 2組患者圍手術期的IL-10水平比較（ng/L，±s）

＊＊P＜0.01；F組間=89.562＊＊，F時間=62.458＊＊，F交互=39.712＊＊；組內比較：a與術前相比，b與術后6 h相比，c與術后12 h相比，d與術后48 h相比，P＜0.05

組別單一組復合組t n 時點F 60 60術前205.43±23.64 205.09±24.02 0.083術后12 h 264.92±27.73a 328.86±31.45a 11.809＊＊術后24 h 290.49±29.68ab 361.62±33.47ab 12.319＊＊術后48 h 310.57±30.49abc 382.64±35.78abc 11.876＊＊術后1周248.36±25.34abcd 330.26±32.02abcd 15.535＊＊129.883＊＊284.813＊＊

Tab.5 Results of postoperative adverse reactions表5 2組術后不良反應結果［例（%）］