分化型甲狀腺癌術后中西醫(yī)研究進展

燕樹勛 劉元煒 王穎

摘要 甲狀腺癌（TC）是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率近年明顯上升，目前分化型甲狀腺癌（DTC）術后最佳綜合治療方案是“放射性碘（RAI）治療+促甲狀腺激素（TSH）抑制治療”，靶向治療也日漸成熟，對DTC術后的生命質量日益關注。DTC術后預后較好，但對于術后并發(fā)癥缺乏有效手段，中醫(yī)治療可改善患者的臨床癥狀及并發(fā)癥，降低復發(fā)率，提高生命質量，本人通過復習相關文獻，對DTC術后的研究進展進行綜述。

關鍵詞 分化型甲狀腺癌;術后;中醫(yī)治療;生命質量

Abstract Thyroid cancer（TC）is the most common malignant tumor of the endocrine system，and its incidence has increased significantly in recent years.Currently，the best comprehensive therapeutic scheme for differentiated thyroid cancer（DTC）after surgery is “Radioactive iodine（RAI）treatment+Thyroid stimulating hormone（TSH）suppression therapy”，and targeted therapy is also gradually mature，increasingly focusing on the quality of life after DTC.The prognosis after DTC is good，but there is no effective method for postoperative complications.The treatment of traditional Chinese medicine can improve the clinical symptoms of patients and complication，reduce the recurrence rate and improve the quality of life.This paper reviewed the research progress after DTC by reviewing relevant literature.

Keywords Differentiated thyroid cancer; After surgery; Traditional Chinese medicine treatment; Quality of life

分化型甲狀腺癌（Differentiated Thyroid Cancer，DTC）發(fā)病率約占所有甲狀腺癌的95%，是最常見的甲狀腺癌，DTC病理類型分為乳頭狀癌（Papillary Thyroid Cancer，PTC）和濾泡狀癌（Follicular Thyroid Cancer，F(xiàn)TC）及Hürthle細胞癌。高發(fā)于50歲以下成年女性，男女發(fā)病比為1∶2～3。近年國際上甲狀腺癌發(fā)病明顯增加，上升幅度約為5.6%～7.0%，增長之快列惡性腫瘤之首[2]。我國甲狀腺癌發(fā)病趨勢同國際上一致，2013年，我國255個腫瘤登記處登記甲狀腺癌新發(fā)病例約14萬，女性年發(fā)病率增長18.3%[3]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對DTC術后的研究概況

1.1 DTC術后TSH抑制治療 DTC作為激素依懶性腫瘤，術后甲狀腺激素分泌不足，一般采用左甲狀腺素鈉片（Levothyroxine Sodium Tablets，L-T4）進行補充，此外，L-T4還可以抑制垂體分泌促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH），達到抑制腫瘤細胞生長的目的[4]。TSH水平是甲狀腺癌的獨立危險因素：體外研究發(fā)現(xiàn)，DTC細胞中存在TSH受體，TSH刺激能增加腺苷酸環(huán)化酶的表達，促進癌細胞的生長，隨TSH血清濃度增加，惡性檢出率亦隨之增加[5]。TSH抑制可在一定程度上抑制腫瘤細胞生長，降低DTC的復發(fā)率和死亡率[6]。根據(jù)病情危險度分級，TSH目標不同，一般建議在治療初期將初期降低危患者TSH水平控制在0.1～0.5 mU/L，而中、高危抑制在<0.1 mU/L水平;在給予L-T4的時機上，術后因手術損傷，大量甲狀腺激素進入血液，過早補充甲狀腺激素可能出現(xiàn)一過性甲亢，應參考TSH血清水平，其高于正常參考值，則啟動L-T4治療，一般建議全切除術后2～5 d前后給予L-T4干預，而患側葉及峽部切除者考慮于術后7～13 d予L-T4口服，避免出現(xiàn)甲亢[7]。另外，長期TSH抑制，患者長期處于亞臨床甲亢狀態(tài)，常見不良反應包括高代謝癥狀，可能增加絕經(jīng)期婦女發(fā)生骨質疏松、心血管相關事件發(fā)生風險。

1.2 放射性碘（Radioactive Iodine，RAI）治療 RAI是治療甲狀腺癌的重要手段，DTC的生物學特性為多灶性（80%），甲狀腺雙側葉中均發(fā)現(xiàn)癌灶比例高達31.2%[8]，且早期就容易發(fā)生頸部淋巴結轉移，發(fā)生率在50%以上[9-10]，評估術后分期、危險分層后，部分DTC患者須在術后行131I方式治療[11];多項研究結果表明[12-13]，DTC術后采取RAI治療，能夠有效降低復發(fā)率及轉移率，且有利于降低后期評估甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）水平及131I全身顯像檢測后期隨訪的干擾。131I釋放的β射線會破壞甲狀腺組織，從而達到去除手術殘余和（或）不能切除的組織及潛在的轉移灶的目的。目前，RAI治療主要針對中高危人群，對低危DTC術后患者是否需要行131I清甲治療仍然存在爭議，一部分學者認為清甲對低危患者的復發(fā)及死亡率影響均不大，并增加繼發(fā)性腫瘤及其他并發(fā)癥發(fā)生的風險;另有研表明究，131I清甲并不能改善低危分化型甲狀腺癌患者死亡率和生存率，但可以降低復發(fā)率[14];目前普遍認為131I治療是安全的，但是仍可能產(chǎn)生一些潛在的并發(fā)癥。特別是當殘留甲狀腺組織較多及治療劑量偏大時，可能出現(xiàn)頸部水腫、腮腺損傷、放射性甲狀腺炎等，大劑量和（或）多次131I治療，可能會增加多器官障礙的風險，包括胃腸道、肺、造血系統(tǒng)、唾液腺以及性腺[15-16]。影響清甲成功率的因素包括131I劑量、殘留甲狀腺對131I攝碘率、是否存在轉移灶、TSH及TG水平相關，與DTC的病理類型無關，與手術范圍相關，甲狀腺全切術、近全切術和腺葉+峽部切術的首次清甲的成功率分別為64.5%，33.3%和16.7%[17]。清甲的成功率隨131I劑量增加而升高，但當治療劑量達到3.70 GBq時，增加劑量是否能夠提高療效仍存在分歧[18]。

1.3 DTC術后的靶向治療 DTC的是分子靶向治療的藥物靶點，尤其適用于碘難治性分化型甲狀腺癌的治療，難治性DTC多失去分化表型，喪失攝碘功能，常見于轉移性，靶向治療通過靶向干預，抑制DTC細胞的增值和血管生成，增加其對對放射性碘的敏感性。目前，索拉菲尼及卡博替尼已批準用于碘難治性甲狀腺癌，其中，索拉菲尼亦用于轉移性DTC治療，達拉非尼、樂伐替尼等藥物也分別進入Ⅱ期、Ⅲ期臨床實驗;靶向治療特異性強，效果良好，但其價格昂貴，不良反應較多[19]。

1.4 DTC術后的生命質量 DTC術后預后良好，他們90%以上都能有10年以上的生存率，分化型甲狀腺癌術后狀態(tài)也逐漸成為一種慢性疾病狀態(tài)，因此近年來DTC術后生命質量倍受關注;生命質量（Quality of Life）是一種綜合的生存狀態(tài)的體驗，包括多個方面的維度，與個體的自我期望、認知及社會、文化價值體系息息相關，不僅僅是身體功能穩(wěn)定及心理健康，更包括家庭關系及社會生活等范疇[20]。

對腫瘤患者而言，通過手術生命得到了延續(xù)，但術后心理生理上面臨較大挑戰(zhàn)。分化型甲狀腺癌術后需要重新適應生理、癥狀體驗的變化，以及基于此基礎上的心理負擔、社會家庭的巨大挑戰(zhàn);個體心理及機體調(diào)節(jié)能力的下降，對其生命質量造成了嚴重的負面影響。

這種生理及心理負擔以引起患者抑郁焦慮狀態(tài)，處于防范的應激狀態(tài)，應激對免疫功能有著明顯的抑制作用，加之術后長期處于亞臨床甲減狀態(tài)，大多數(shù)患者會產(chǎn)生緊張不安情緒，處于焦慮、抑郁狀態(tài)，這在一定程度上影響了術后的康復進程，多項研究結果表明，甲狀腺癌術后多發(fā)于中青年女性，他們生活壓力較大，對疾病的預后有顧慮頗多，其角色功能和情緒功能較正常人群差;青年人群患者更易出現(xiàn)較嚴重的抑郁情緒[21]。所以，在藥物及手術治療的同時，改善疾病及治療所致的軀體不適，緩解患者不良情緒，增強對疾病的認識和建立生活的信心，對提高生命質量方面有著重大意義。

2 中醫(yī)學認識及治療DTC術后

分化型甲狀腺癌屬于中醫(yī)學“石癭”范疇。《外臺秘要》說“石癭不可治”，這與單純內(nèi)科治療無法治愈甲狀腺癌認識相近。DTC發(fā)病主要與飲食及情志相關。古文中早有記載，癭病的發(fā)生有明顯的地域差異，這主要是由于各地的飲食所致;現(xiàn)代研究表明，碘攝入過多，維生素D攝入不足，會增加DTC的發(fā)病風險。情志因素與石癭發(fā)病的密切相關，情志內(nèi)傷，氣機紊亂，影響氣血運行、臟腑功能，病理產(chǎn)物堆積，氣滯、血瘀、痰凝膠結于頸前，發(fā)為石癭。現(xiàn)代研究也證明這一點，甲狀腺疾病患者在確診罹患甲狀腺疾病前5年所遭遇負性事件次數(shù)及強度明顯升高，與悲傷、抑郁、思慮過多等因素相關[22]。

2.1 病機分析 病機分析上，DTC術后的證型由術前演化而來，同時受手術、RAI治療及TSH抑制治療影響，石癭病機可概括為“氣、瘀、痰、毒”，乃氣滯與痰濁、瘀毒病結頸前而成;多屬虛實夾雜，DTC早期癌毒雖盛，正氣未損，以實證多見，實證以氣郁，血瘀，痰阻，肝火多見，晚期由實至虛，氣血津液耗傷，甚則陰陽具損[53];病位主要責于肝脾，肝失疏泄而氣機郁滯，脾失健運而痰濕內(nèi)生，氣郁痰阻血行不暢而成瘀，痰瘀交阻而釀毒;脾虛氣血生化無源，痰瘀郁阻不行化火傷陰耗氣，導致氣血津液損傷，日久陰損及陽;此外，手術及放射性碘治療耗傷氣血，損傷人體正氣，術后“殘血”留置，阻滯氣血運行;而補充L-T4可恢復甲狀腺功能，根據(jù)甲狀腺激素其主生長發(fā)育的生理特性，可以推斷其為溫熱性質，亦容易津傷氣耗。劉宇[23]等整理了近20年甲狀腺癌中醫(yī)診療文獻，總結分析DTC癌術后的常見為陰虛、氣滯血瘀、肝氣郁滯;周玉[24]等總結了304例甲狀腺癌術后中醫(yī)癥候聚類分析，總結出術后常見證型為肝郁氣滯證、瘀熱傷陰、氣陰兩虛、氣血兩虛及脾腎陽虛證型;劉思潔[25]分析了甲狀腺癌術后中醫(yī)癥候特征，其中實證多見肝郁痰阻，虛證以氣虛、陰虛為主;一些醫(yī)家認為甲狀腺癌術后病因病機與年齡、性別關系密切，表現(xiàn)為虛實夾雜，甲狀腺癌術后早中期以實證居多，晚期以虛證居多：實證主要為：風熱犯表、氣郁痰阻、氣滯血瘀、肝火旺盛及瘀毒阻滯證5個證型;虛證主要為：氣血兩虛、氣陰兩虛及陰陽兩虛證3個證型。

2.2 DTC術后的中醫(yī)辨證論治 中醫(yī)能夠把握疾病特點，不只局限于病灶部位，而將患者作為一個整體，使局部治療與整體治療相結合;治療時，消除病理產(chǎn)物的同時，糾正機體氣血陰陽的失衡，最終達到恢復臟腑功能的目的。大量的臨床實踐也證實了在手術、131I、TSH抑制治療后應用中醫(yī)藥治療具有明顯的優(yōu)勢。體現(xiàn)在有助于改善患者臨床癥狀，有助于降低術后復發(fā)率，有助于增強患者體質，提高患者機體免疫功能。張惠明等[26]通過中醫(yī)藥干預，觀察組臨床癥狀明顯好轉（83.3%），高于對照組（50.0%），2組間差異有統(tǒng)計學意義。邢棟等[27]應用益氣化瘀發(fā)干預氣虛血瘀證患者，與對照組比較，觀察組中醫(yī)癥狀評分明顯下降;游離三碘甲狀腺原氨酸（Free Triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（Free Thyroxine，F(xiàn)T4）水平上升，TSH、TG水平下降，外周白細胞及血紅蛋白水平上升，均具有統(tǒng)計學意義。張鶴[28]等應用補中益氣湯干預甲狀腺癌術后，和明顯改善臨床癥狀，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。此外，中醫(yī)藥治療有助于軟化后頸部凸起性瘢痕，減輕手術疤痕;有助于減輕手術、RAI、TSH抑制治療的不良反應及并發(fā)癥;吳峰等[29]運用活血祛瘀法有效改善了甲狀腺癌術后頸部水腫等癥狀;另外，針灸治療可改善術后聲音嘶啞、失音癥狀[30];李旭枝[31]應用平消膠囊干預分化型甲狀腺癌術后RAI所致不適癥狀，效果良好，與對照組比較，干預前后臨床癥狀評分、卡氏評分及白細胞計數(shù)的差異均有統(tǒng)計學意義;方兆風[32]在甲狀腺癌辨證論治基礎上加用動物類中藥軟堅散結消癥，可改善治療甲狀腺癌術后手術瘢痕凸起，質地堅硬。此外，中藥可輔助改善對術后焦慮、抑郁狀態(tài)。

3 結語

分化型甲狀腺癌是一種對術后全面康復治療缺少認識的疾病，現(xiàn)代醫(yī)學在DTC術后康復方面尚缺乏特異有效的藥物和方法，中醫(yī)治療可緩解臨床癥狀，減輕并發(fā)癥，提高免疫力，改善生命質量，降低術后復發(fā)率，從而助于患者的全面康復以及最后的帶瘤正常生存，安全有效且不良反應低，但中醫(yī)藥關于術后的證型尚無統(tǒng)一標準，辨證治療缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，導致DTC術后仍存在治療方案多樣、治療不規(guī)范等問題。因此，研究規(guī)范有效的DTC術后中醫(yī)辨證論治標準意義重大。

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