探討基于近紅外腦成像技術的閾下抑郁情志刺激反應機制研究可行性

有明妍 譚曦 張金鵬

摘要 近紅外腦功能成像技術是近幾年發展起來用于動態檢測腦功能的方法，能夠很好地反映抑郁人群認知活動期間大腦有氧代謝的變化，為閾下抑郁研究提供了一個新思路。本研究通過文獻綜述，結合中醫情志理論，在過往研究的基礎上基于近紅外腦功能成像技術探討中醫情志刺激對閾下抑郁的反應機制，為后期研究提供理論與實踐可行性的依據。

關鍵詞 閾下抑郁;近紅外腦功能成像技術;情志刺激;可行性分析;氧合血紅蛋白;前額葉皮層

Abstract Functional near-infrared spectroscopy is a method developed for dynamic detection of brain function in recent years.It can well reflect the changes of brain aerobic metabolism during cognitive activities in depressed populations，providing new ideas for subthreshold depression research.Based on the literature review and the theory of TCM emotions，this study discussed the response mechanism of the emotional stimulation of TCM to subthreshold depression based on the functional near-infrared spectroscopy on the basis of previous studies，so as to provide theoretical and practical feasibility for the later research.

Keywords Subthreshold depression; Functional near-infrared spectroscopy; Emotional stimulation; Feasibility analysis; Oxygenated hemoglobin; Prefrontal cortex

閾下抑郁（Subthreshold Depression，SD）是指個體抑郁癥狀低于重度抑郁癥臨床診斷閾值的一種心理亞健康狀況[1]。國內已有研究顯示，SD在大學生中的發病率達34.56%[2]。如不及早發現并及時干預，其1年后轉化為抑郁癥的概率是健康人群的5.5倍[3]。有研究從認知神經的角度，解釋了中醫情志療法對于閾下抑郁轉歸的作用機制。但僅是中醫理論角度進行初步探討，對于情志刺激作用于閾下抑郁患者后，腦功能區的激活或抑制情況，與注意和反應的偏向情況，是否存在關聯，仍有待于進一步深入研究。

本研究通過分析現有研究中近紅外腦功能成像（Functional Near-infrared Spectroscopy，fNIRS）技術原理、優勢和運用領域，及其在閾下抑郁發病機制和輔助診斷中的應用，分析在閾下抑郁中醫情志刺激下使用近紅外腦功能成像技術的可行性和預期結果，認為可以通過近紅外腦成像技術去探討閾下抑郁在情志刺激下的作用模式和機制。

1 閾下抑郁

1.1 概述 Judd[4]將閾下抑郁定義為“持續2周以上的每天大多數時候存在2種以上的抑郁癥的癥狀，并伴隨有一定程度的社會功能失調，但是卻達不到DSM-Ⅳ（美國精神障礙診斷統計手冊第4版）重癥抑郁診斷標準的一種心理亞健康狀態”，在人群中有較高發展為抑郁癥的風險。中醫認為抑郁癥屬“郁證”范疇，是由氣機郁滯不通所致情志疾病，而閾下抑郁則指具有“郁證”部分癥狀，但卻沒有達到“郁證”程度的情志之郁。在閾下抑郁的發病機制研究中，多數研究均支持1976年Beck提出抑郁癥的負性認知圖式理論，即抑郁癥患者加工外界信息時，傾向于選擇與自己消極圖式一致的負性信息，從而出現負性認知加工偏向，引起抑郁癥狀的產生與持續。李雪[5]對臨床31例閾下抑郁患者的事件相關電位研究發現，患者在面對外部刺激時也存在注意和記憶方面選擇性的強化或者回避現象。

1.2 中醫情志療法治療閾下抑郁 對閾下抑郁干預治療主要以心理干預為主。中醫對抑郁癥的治療主要從“郁證”著手，可通過中藥、針灸等方式進行。但對于閾下抑郁，因未明確診斷為抑郁癥，在用藥方面存在一定的風險，團體心理干預、情志相勝療法等中醫特色干預方法具有獨特優勢[6]。中醫情志療法基于情志相勝理論，是利用人的“七情”和“五志”變化來調整臟腑氣血陰陽，通過情志之間互生互克的關系，激活特定情緒以制約某種過激情緒來治療情志病證或軀體病證的一種特色療法。其理論源自《素問·陰陽應象大論》“悲勝怒”“恐勝喜”“怒勝思”“喜勝憂”“思勝恐”的論述，后世對此多有發揮。張從正在《儒門事親·九氣感疾更相為治衍》中明確提出怒、喜、悲、恐等可以致病。近年來學者對情志相勝療法也有文獻、理論、臨床多方面的研究。宋旭升[7]采用中醫情志療法對SD患者行為學研究發現，中醫情緒誘導在提高SD個體“喜”情緒和降低焦慮狀態上有較好的效果。譚曦[8]基于“扶陽抑陰”思想，制定團體中醫心理干預方案，在對SD人群干預取得了良好效果。因此，將中醫情志干預細分為外部刺激和內心情緒喚醒兩部分，運用心境誘導技術在實驗室模擬中醫情志干預具有可行性，但尚無研究可以確認其作用于情緒控制或認知反應性。

1.3 探究閾下抑郁情志刺激反應機制和干預效果? 基礎醫學研究證實細胞對氧氣的感知和適應水平影響細胞代謝和生理功能，安靜狀態下大腦的耗氧量占人體耗氧總量的20%，缺血缺氧時腦組織損傷，生理功能受損[9-10]。為此，我們大膽假設：抑郁狀態時患者腦區氧的有效利用模式存在病理性障礙，造成患者在面對外部刺激時存在注意、記憶等認知偏好，出現選擇性強化或回避現象。而中醫情志刺激干預作用下，這些差異能夠得到改善。此為中醫情志療法干預閾下抑郁的作用機制之一。即在中醫情志“喜”等正性情志刺激下，閾下抑郁患者某些腦功能區對氧的有效利用度增加，其能夠更多地注意并回憶與高興有關的心境一致性的積極信息，從而使得抑郁狀態轉歸;在中醫情志“悲”等負性情志刺激下，閾下抑郁患者某些腦功能區對氧的有效利用度降低，其能夠更多的回避與其抑郁心境不一致的積極信息，導致抑郁狀態不斷加深。故而測量閾下抑郁患者腦組織的血氧和血流動力學參數，有助于了解閾下抑郁的情志刺激反應機制，為認知神經和精神疾病提供新的途徑。

2 近紅外腦功能成像技術

2.1 概述 fNIRS技術是近年開始應用于抑郁癥研究的新方向，不同于之前研究，該研究方向從光這個物理學指標的角度來研究其功能變化。該技術基于神經血管耦合機制，利用血液主要成分對600～900 nm近紅外光良好的吸收和散射性，得到特定狀態下腦皮質組織中氧合血紅蛋白（Oxygenated Hemoglobin，Oxy-Hb）和脫氧血紅蛋白（Deoxygenated Hemoglobin，Deoxy-Hb）實時變化情況，間接反映認知活動期間大腦有氧代謝的變化[11]。

2.2 優勢和應用領域 fNIRS可移動、非侵入、無痛、無創，能夠反映測量點所在位置的局部腦活動，較為準確的區分來自不同腦結構的信號，相較于EEG/MEG擁有更理想的空間定位、分辨能力和更高的采樣率，同時有使用成本低、易于操作和維護、兼容磁性環境等實用性特點，在發育認知神經科學、感知和運動研究、抑郁等精神類疾病研究和臨床治療、視覺加工、認知加工等領域均有廣泛運用，尤其在新生兒感覺運動皮層功能活動、兒童發展性閱讀障礙患者腦功能活動等方面取得突破。

3 近紅外腦功能成像技術在閾下抑郁中的研究進展

3.1 基于近紅外技術探究閾下抑郁情志刺激反應機制及生物學特征 正常情況下，大腦功能活動時腦皮層的血氧含量（即Oxy-Hb和Deoxy-Hb的相對濃度）會發生變化，其余各層吸收系數保持恒定[10]。同抑郁癥一樣，閾下抑郁發生機制尚不明確，但國內外多項神經影像學研究提示，抑郁狀態時患者腦區氧的有效利用模式存在病理性障礙，表現為患者大腦前額皮層（Prefrontal Cortex，PFC）功能和結構異常[11-14]。盡管由于研究對象抑郁程度不同、選取的研究方法和激活任務不同，大腦皮質激活異常程度尚無一致結果。但多數研究[15-18]顯示，相較于健康對照組，在功能上抑郁患者在完成情緒激活時PFC激活程度顯著降低;在結構上患者PFC的腦灰質體積減少，腦白質集中程度降低[19-20]。行為學研究發現，選擇語義相關的言語流暢性任務刺激任務下，抑郁患者組血氧曲線水平低于對照組，Oxy-Hb激活和Deoxy-Hb抑制差異在PFC背外側區最為明顯[11-12，21-24]。負性情緒刺激后，抑郁患者前額葉Oxy-Hb相對濃度變化值顯著低于對照組，PFC激活程度降低，有氧代謝功能失調[11]。倫敦塔測試任務下，抑郁癥組不僅行為學結果差于對照組，PFC背外側皮質及腹外側皮質的激活程度也低于對照組[25]。組織學研究中，Ongur等[26]最早發現抑郁患者左下額皮層體積減少且與膠質細胞數量的減少關系最大。次年Rajkowska等[27]也發現，隨著膠質細胞數量和神經元大小的減少，特定的內側和眶前額葉皮層的體積減小。國內學者對78名重性抑郁受試者的結構磁共振掃描診斷結果再次證實抑郁患者左背外側PFC皮層灰質體積減少[28]。fNIRS在國內研究中的應用尚處于起步階段，目前在閾下抑郁患者中進行fNIRS的相關研究極少。由于現有研究存在樣本量小、不能完全排除藥物效用對試驗結果的影響等局限性，現有關于抑郁癥狀嚴重程度與前額葉功能間關系的研究結果尚存爭議。后續還需要擴大樣本量、控制混雜因素，選取更合適的情志刺激任務和采取更精確的數據處理方式。

3.2 基于近紅外技術輔助診斷抑郁癥 國外已采用fNIRS檢查輔助診斷包括抑郁癥在內的精神類疾病[29]。國內只有很少報道。周麗等[30]推測fNIRS對抑郁情緒具有診斷和療效評價的作用，隨后田菊等[17]證實fNIRS檢測對抑郁癥患者有較高特異度（91.4%），楊智權等[16]進一步發現Oxy-Hb峰值濃度可作為輔助診斷中度和輕度抑郁患者的敏感指標，達峰時間可作為輔助診斷重度抑郁的指標。雖然上述研究均局限于抑郁癥患者，但正是由于研究對象均是來自就診的抑郁癥患者，在實驗時基本都需服藥治療，因而不能完全排除藥物影響，存在一定局限性。而閾下抑郁患者由于沒有明確診斷為抑郁癥，基本很少用藥。因此，若能尋找閾下抑郁患者情緒激活時前額葉敏感生物學指標，將為fNIRS早期識別和輔助診斷抑郁癥狀，盡早制定閾下抑郁的情志干預方案，防止閾下抑郁轉歸為抑郁癥奠定基礎。

3.3 基于近紅外腦成像技術的閾下抑郁情志刺激反應機制應用前景 目前對于閾下抑郁的研究多從神經遞質、分子通道等生化指標討論，而fNIRS的方法是從物理學角度來對抑郁狀態進行檢測，是較為成熟的認知神經研究技術，但以其研究中醫情志相關證型的報道較為少見。較之于抑郁癥，閾下抑郁群體癥狀較輕、嚴重程度較低，因此目前國內研究大多著眼于其群體的整體特征，較少對閾下抑郁群體進行進一步細分。這為未來研究提供方向。

4 小結與展望

眾多研究結果發現閾下抑郁患者存在負性認知偏向，此為造成抑郁癥狀持續和發展的因素之一。而基于fNIRS的研究表明，這種負性認知偏向可能與PFC功能下降有關。同時，基于前期基礎研究推測中醫情志療法改變抑郁個體心境體驗，其治療作用機制與抑郁個體的PFC氧的有效利用模式改變有關。

通過研究，認為基于fNIRS技術探討閾下抑郁情志刺激反應機制有可行性和研究的必要性，因此在后續研究中，課題組期望運用fNIRS，從中國情緒圖片庫、中國面孔表情圖片系統，及本團隊成果中醫五志情緒圖片庫中的標準圖片為刺激材料，模擬不同心境狀態下，典型虛癥（如肝郁化火、肝氣郁滯等）和典型實證（如心脾兩虛、心膽氣虛等）閾下抑郁患者在面對正、負性刺激時，其腦功能區Oxy-Hb和Deoxy-Hb變化情況，以及是否存在注意和記憶等方面差異，以期證實閾下抑郁個體在不同情志刺激下，與健康人群在PFC氧的有效利用模式存在差異，并與注意偏向有相關性。明確典型虛癥和典型實證的閾下抑郁患者面對不同情志刺激時腦區、皮層激活模式的特征，揭示中醫情志刺激干預閾下抑郁的作用機制。

參考文獻

[1]Lee YY，Stockings EA，Harris MG，et al.The risk of developing major depression among individuals with subthreshold depression：a systematic review and meta-analysis of longitudinal cohort studies[J].Psychol Med，2019，49（1）：92-102.

[2]宋旭升.大學生成人依戀、自尊與閾下抑郁的關系研究[D].北京：北京中醫藥大學，2019.

[3]Lyness JM，Heo M，Datto CJ，et al.Outcomes of minor and subsyndromal depression among elderly patients in primary care settings[J].Ann Intern Med，2006，144（7）：496-504.

[4]Judd LL，Rapaport MH，Paulus MP，et al.Subsyndromal symptomatic depression：a new mood disorder？[J].J Clin Psychiatry，1994，55：18-28.

[5]李雪.喜情緒誘導對閾下抑郁人群負性認知調節的事件相關電位研究[D].北京：北京中醫藥大學，2017.

[6]周佳佳，于春光.中醫情志相勝法臨床應用進展[J].中華現代護理雜志，2016，22（19）：2799-2802.

[7]宋旭升，李雪，譚曦，等.中醫情緒誘導方案治療大學生閾下抑郁31例臨床觀察[J].中醫雜志，2018，59（7）：591-593.

[8]譚曦，楊秋莉，杜漸，等.閾下抑郁人群團體中醫心理干預方案構建[J].中醫雜志，2012，53（24）：2087-2089.

[9]Semenza GL，Wang GL.A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation[J].Mol Cell Biol，1992，12（12）：5447-54.

[10]陳勇.基于近紅外光譜的腦功能成像系統研究[D].長春：吉林大學，2015.

[11]李泓鈺，王強，杜曉霞，等.近紅外腦功能成像對卒中后抑郁神經機制的研究[J].中國康復理論與實踐，2018，24（4）：427-431.

[12]張小芊，賓光宇，史璐潔，等.抑郁癥患者言語流暢性任務下近紅外光譜腦激活特征的初步研究[J].中華精神科雜志，2014，47（1）：7-11.

[13]朱繪霖，許潔，李江雪，等.抑郁癥的客觀判別：基于光學腦成像的靜息態功能性連接檢測和分析[J].中國生物醫學工程學報，2018，37（3）：283-289.

[14]Zeng LL，Shen H，Liu L，et al.Identifying major depression using whole-brain functional connectivity：a multivariate pattern analysis[J].Brain，2012，135（5）：1498-1507.

[15]齊玉，王高華，王惠玲.近紅外光譜成像技術在抑郁癥中的研究進展[J].臨床精神醫學雜志，2017，27（1）：65-67.

[16]楊智權，劉愛賢，聶憶秋.前額葉Oxy-Hb峰值濃度與達峰時間在不同程度腦卒中后抑郁狀態病人中的變化[J].首都醫科大學學報，2017，38（1）：97-102.

[17]田菊，權文香，王久菊，等.近紅外光成像技術輔助診斷抑郁癥的靈敏度和特異度研究[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2017，26（2）：149-152.

[18]吳迪，王化寧，閆相國，等.近紅外光譜分析技術在精神科中的應用進展[J].臨床精神醫學雜志，2016，26（3）：200-202.

[19]Adler CM，Holland SK，Schmithorst V，et al.Abnormal frontal white matter tracts in bipolar disorder：a diffusion tensor imaging study[J].Bipolar Disord，2004，6（3）：197-203.

[20]Nobuhara K，Okugawa G，Sugimoto T，et al.Frontal white matter anisotropy and symptom severity of late-life depression：a magnetic resonance diffusion tensor imaging study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77（1）：120-122.

[21]Akiyama T，Koeda M，Okubo Y，et al.Hypofunction of left dorsolateral prefrontal cortex in depression during verbal fluency task：A multi-channel near-infrared spectroscopy study[J].J Affect Disord，2018，231：83-90.

[22]Yan W，Liu JF，Han Y，et al.Protein kinase Mζ in medial prefrontal cortex mediates depressive-like behavior and antidepressant response[J].Mol Psychiatry，2018，23（9）：1878-1891.

[23]潘偉剛，馬辛，蔣長好，等.晚發抑郁癥患者詞語流暢性測驗下前額葉氧合血紅蛋白濃度變化的近紅外線光譜成像研究[J].中華精神科雜志，2016，49（5）：280-285.

[24]齊玉，王高華，劉忠純，等.抑郁癥言語流暢性任務及倫敦塔任務下腦激活的近紅外光譜成像研究[J].中華精神科雜志，2017，50（4）：276-281.

[25]Noda T，Yoshida S，Matsuda T，et al.Frontal and right temporal activations correlate negatively with depression severity during verbal fluency task：a multi-channel near-infrared spectroscopy study[J].J Psychiatr Res，2012，46（7）：905-912.

[26]Ongür D，Drevets WC，Price JL.Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1998，95（22）：13290-13295.

[27]Rajkowska G，Miguel-Hidalgo JJ，Wei J，et al.Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression[J].Biol Psychiatry，1999，45（9）：1085-1098.

[28]Lu S，Xu R，Cao J，et al.The left dorsolateral prefrontal cortex volume is reduced in adults reporting childhood trauma independent of depression diagnosis[J].J Psychiatr Res，2019，112：12-17.

[29]Hong KS，Bhutta MR，Liu X，et al.Classification of somatosensory cortex activities using fNIRS[J].Behav Brain Res，2017，333：225-234.

[30]周麗，劉薇.近紅外光成像技術輔助診斷抑郁癥的研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2015，36（26）：3966-3967.