肺結(jié)節(jié)病外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多意義的臨床觀察

盛海燕 劉曉芳 金建敏 胥 杰 劉 涌

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2004年1月至2018年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院首次就診的肺結(jié)節(jié)病患者45例為研究對(duì)象。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①符合我國(guó)肺結(jié)節(jié)病診斷標(biāo)準(zhǔn)，組織活檢證實(shí)或符合結(jié)節(jié)病[2]；②一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography， CT)等影像學(xué)資料完整；③除外肺炎、活動(dòng)性結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病；④除外變態(tài)反應(yīng)性疾病、惡性腫瘤等其他可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病；⑤入組前1個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素。根據(jù)外周血嗜酸性粒細(xì)胞結(jié)果將患者分為兩組，嗜酸性粒細(xì)胞增多組(PBE組)與非嗜酸性粒細(xì)胞增多組(非PBE組)。參考Renston分組標(biāo)準(zhǔn)[3]，嗜酸性粒細(xì)胞增多定義為外周血嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞比例>4%或絕對(duì)值>0.35×109/L。

1.2 研究方法

1)收集兩組患者的一般資料、臨床分期(依據(jù)胸部CT分期標(biāo)準(zhǔn))、臨床表現(xiàn)、肺外臟器受累情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、肺功能、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid， BALF)細(xì)胞計(jì)數(shù)分類(lèi)及胸部影像學(xué)特征；對(duì)治療方案及疾病轉(zhuǎn)歸進(jìn)行隨訪，觀察外周血嗜酸性粒細(xì)胞在系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療前后和復(fù)發(fā)過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化。

2)胸部CT：檢測(cè)設(shè)備為Brilliance 64層螺旋CT(Phillips公司，荷蘭)。由兩位有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師共同閱片，根據(jù)結(jié)果分期：高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(high resolution computerized tomography， HRCT)-I，肺門(mén)和/或縱隔淋巴結(jié)腫大；HRCT-II，淋巴結(jié)腫大伴肺野浸潤(rùn)；HRCT-III，肺野浸潤(rùn)不伴肺門(mén)淋巴結(jié)增大[5]。對(duì)HRCT提示肺實(shí)質(zhì)受累的患者，根據(jù)肺部受累的影像學(xué)特征分為兩型：①可逆性肺實(shí)質(zhì)異常：影像學(xué)征象為結(jié)節(jié)(直徑<3 cm)、團(tuán)塊及實(shí)變影、磨玻璃影、小葉間隔增厚、線狀影；②不可逆性肺實(shí)質(zhì)異常：影像學(xué)征象為蜂窩影、囊腔、肺大皰、肺氣腫、結(jié)構(gòu)扭曲、牽拉性支氣管擴(kuò)張、上肺容積減少、肺門(mén)攣縮[6]。

3)疾病轉(zhuǎn)歸判定：①完全緩解：臨床癥狀、體征消失，實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等恢復(fù)正常；②部分緩解：其中幾項(xiàng)好轉(zhuǎn)，至少一項(xiàng)尚未完全正常；③惡化：病變范圍較病初增大或增多；④復(fù)發(fā)：完全或部分緩解后，原病變重新出現(xiàn)、增大或出現(xiàn)新病變[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共入組肺結(jié)節(jié)病患者45例，其中PBE組21例，非PBE組24例。PBE組外周血嗜酸性粒細(xì)胞中位數(shù)0.33×109/L，占白細(xì)胞比例中位數(shù)為6.40%；非PBE組外周血嗜酸粒細(xì)胞中位數(shù)0.13×109/L，占白細(xì)胞比例中位數(shù)為2.17%。兩組間患者一般資料及HRCT分期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.2 臨床資料

PBE組與非PBE組分別有9例(9/21)和13例(13/24)完善BALF檢查，19例(19/21)和17例(17/24)完成肺功能檢查。

兩組患者臨床表現(xiàn)、肺外臟器受累數(shù)目、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、肺功能指標(biāo)、BALF細(xì)胞計(jì)數(shù)分類(lèi)及T淋巴細(xì)胞亞群比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

2.3 胸部影像學(xué)特征

對(duì)兩組患者HRCT肺實(shí)質(zhì)受累的影像學(xué)特征比較后發(fā)現(xiàn)， PBE組結(jié)節(jié)影、團(tuán)塊及實(shí)變影的患者比例高于非PBE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(80.95%vs50.00%，57.14%vs25.00%；P<0.05)。兩組患者其余肺內(nèi)病變類(lèi)型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表3 。

表1 兩組患者基線資料比較

ParametersPBE group(n=21)non-PBE group(n=24)Statistics (t, Z, χ2)PPBEN/(×109·L-1)0.33(0.24,0.50)0.13(0.09,0.20)PBE/%6.40(5.07,7.75)2.17(1.40,3.35)General data Female17(80.95)18(75.00)0.0140.905 Age/a52±1246±11-1.6450.107 Smoker2(9.52)4(16.67)0.0700.792 BMI/(kg·m-2)25.39±4.4623.85±3.34-1.2310.226HRCT stage Ⅰ04(16.67)2.0590.151 Ⅱ20(95.24)18(75.00)2.1210.145 Ⅲ1(4.76)2(8.33)0.0001.000

PBE: peripheral blood eosinophilia;PBEN: peripheral blood eosinophil number;PBE%: percentage of eosinophils in peripheral blood leukocytes;BMI: body mass index;HRCT： high resolution computerized tomography.

表2 兩組患者臨床資料比較

ParametersPBE group(n=21)non-PBE group(n=24)Statistics (t, Z, χ2)PSymptoms Cough and expectoration11(52.38)13(54.17)0.0140.905 Dyspnea5(23.81)7(29.17)0.1640.685 Fatigue3(14.29)5(20.83)0.0330.855Extrapulmonary organ involve-ments* Extrathoracic lymph node7(33.33)12(50.00)1.2750.259 Parotid gland3(14.29)2(8.33)0.0250.874 Skin7(33.33)7(29.17)0.0910.763 Ocular3(14.29)7(29.17)0.7030.402 Spleen2(9.52)8(33.33)2.4250.119 Joint and muscle 2(9.52)2(8.33)0.0001.000Serum chemistries sACE/ (U·L-1)55.00(39.78,70.50)50.00(32.00,64.00)-0.6480.517 Calcium/(mmol·L-1)2.26±0.082.28±0.090.5390.593Pulmonary function VC%pred/%88.00(82.70,96.00)84.50(82.00,92.90)-0.7290.466 FEV1/FVC82.17(68.00,86.00)86.07(80.00,88.00)-1.4270.154 DLCO SB%pred/%74.80(68.00,86.00)80.20(72.25,83.50)-0.3650.715BALF TCC/(103cells·mL-1)452(401.00,687.50)415.00(348.00,659.00)-0.8740.382 AM/%63.50(42.48,75.10)64.50(54.30,76.65)-0.7360.462 N/%8.70(4.00,19.45)6.00(3.25,11.00)-0.7690.442 L/%25.21±15.6126.00±14.010.1240.902 E/%1.00(0.25,4.40)1.00(0.00,1.50)-0.9290.353 CD4/CD86.28(3.26,14.52)9.69(2.79,12.12)-0.2890.773

*17 patients in PBE group had extrapulmonary organ involvements, among which 10 patients had one, and the others had two or more extrapulmonary organ involvements; meanwhile, 20 patients in non-PBE group had extrapulmonary organ involvements, among which 6 patients had one, and the others had two or more extrapulmonary organ involvements.PBE: peripheral blood eosinophilia;sACE: serum angiotensin I converting enzyme;VC: vital capacity;FEV1: forced expiratory volume in one second;FVC: forced vital capacity;DLCOSB%pred: the single-breath diffusing capacity of the lung for carbon monoxide;BALF: bronchoalveolar lavage fluid;TCC: total cell counts;AM: alveolar macrophages；N: neutrophils;L: lymphocytes;E: eosinophils.

表3 兩組患者胸部影像學(xué)特征比較

PBE: peripheral blood eosinophilia.

兩組患者典型影像學(xué)特征見(jiàn)圖1～4。

圖1 雙肺多發(fā)實(shí)變、結(jié)節(jié)影

圖2 雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影

圖3 雙肺多發(fā)微結(jié)節(jié)影、縱隔淋巴結(jié)腫大

圖4 磨玻璃影

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

PBE組與非PBE組分別有14例及17例患者應(yīng)用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療。激素治療1周后復(fù)查血常規(guī)，PBE組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及占白細(xì)胞比例較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.05(0.01,0.12)×109/Lvs0.33(0.24,0.50)×109/L，P=0.043；0.40(0.10,0.80)%vs6.40(5.07,7.75)%，P=0.018]；非PBE組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及占白細(xì)胞比例較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.06(0.02,0.09)×109/Lvs0.13(0.09,0.20)×109/L，P=0.003；0.80(0.28,1.05)%vs2.17(1.40,3.35)%，P=0.002]；兩組間外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及占白細(xì)胞比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

PBE組與非PBE組分別有16例(均為HRCT-II期)和23例(HRCT-I/II/III期分別為4、17和2例)患者完成隨訪，隨訪中位時(shí)間分別為23.5和21個(gè)月。非PBE組1例未應(yīng)用激素治療的患者隨診10個(gè)月后肺內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病變，其余患者均完全或部分緩解；該患者復(fù)查外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目為0.05×109/L，占白細(xì)胞比例為1.5%。PBE組5例患者在激素治療過(guò)程中復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為肺內(nèi)新發(fā)結(jié)節(jié)及實(shí)變，其中2例伴隨眼部病變復(fù)發(fā)。對(duì)兩組患者復(fù)發(fā)率對(duì)比分析顯示，PBE組患者疾病更易復(fù)發(fā)(31.25%vs4.35%，P<0.05)。與激素治療1周時(shí)血常規(guī)結(jié)果相比，PBE組患者復(fù)發(fā)后外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及占白細(xì)胞比例明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.3(0.25,0.49)×109/Lvs0.05(0.01,0.12)×109/L，P=0.043；5.4(4.3,7.55)%vs0.40(0.10,0.80)%，P=0.043]。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療及轉(zhuǎn)歸比較

*PBEN and PBE% checked one week after the application of systemic corticosteroids;PBE: peripheral blood eosinophilia;PBEN: peripheral blood eosinophil number;PBE%: percentage of eosinophils in peripheral blood leukocytes.

3 討論

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的、以非干酪樣壞死性上皮樣肉芽腫為病理特征的慢性多系統(tǒng)疾病，超過(guò)90%的患者存在肺部受累[1-2]。研究[1-2]顯示，以淋巴細(xì)胞為主的免疫病理機(jī)制在結(jié)節(jié)病發(fā)生、發(fā)展和肉芽腫形成過(guò)程中起重要作用；但也有研究[3,7]顯示，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多在結(jié)節(jié)病患者中同樣較為常見(jiàn)。嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為參與支氣管哮喘、血管炎等多種疾病的發(fā)生發(fā)展[4]，其在肺結(jié)節(jié)病中的臨床意義尚不明確。

盡管20世紀(jì)60年代根據(jù)胸片表現(xiàn)進(jìn)行的Scadding分期通常被用于肺結(jié)節(jié)病分期，但隨著越來(lái)越多的研究[1-2,5,7]顯示，X線胸片對(duì)于胸內(nèi)淋巴結(jié)及肺內(nèi)病灶的評(píng)價(jià)價(jià)值有限；2019年《中國(guó)肺結(jié)節(jié)病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》[2]中明確建議，對(duì)于初診結(jié)節(jié)病患者需行HRCT檢查，以詳細(xì)評(píng)價(jià)呼吸系統(tǒng)的影像學(xué)改變；故本研究參考Takahashi等[5]研究中的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)HRCT表現(xiàn)進(jìn)行肺結(jié)節(jié)病分期。本研究中，兩組患者間基線資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、肺功能及BALF細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)及T細(xì)胞亞群比例等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Takahashi等[7]研究結(jié)果一致，未顯示出結(jié)節(jié)病外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高的患者在以上幾方面臨床特征的改變。

結(jié)節(jié)病的預(yù)后個(gè)體間差異較大：近2/3的患者可自發(fā)緩解，但10%～30%的患者病程可呈慢性或持續(xù)進(jìn)展，37%～74%的患者在治療或停藥過(guò)程中復(fù)發(fā)，1%～5%的患者因進(jìn)行性呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心肌受累而死亡[1-2]。識(shí)別并干預(yù)結(jié)節(jié)病不良預(yù)后及復(fù)發(fā)的相關(guān)因素對(duì)臨床診治和疾病控制至關(guān)重要。本研究顯示，隨著系統(tǒng)激素的使用，PBE組患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常；在隨訪過(guò)程中，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多的結(jié)節(jié)病患者更易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)患者常伴有嗜酸性粒細(xì)胞再次升高。Sharma等[14]在對(duì)81例應(yīng)用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，21例患者在激素減量或停用時(shí)復(fù)發(fā)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多是復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多參與復(fù)發(fā)的相關(guān)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，結(jié)節(jié)病多于激素減量或停用過(guò)程中復(fù)發(fā)，可能意味著機(jī)體對(duì)特異性環(huán)境抗原免疫應(yīng)答持續(xù)存在，而嗜酸性粒細(xì)胞恰是免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子[4]。

本研究的局限性在于，入組病例完成肺功能及BALF檢測(cè)的例數(shù)相對(duì)不足，可能是上述指標(biāo)在兩組患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因；同時(shí)患者隨訪時(shí)間不一致，部分遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的患者可能漏診，但筆者納入病例的隨訪時(shí)間均大于6個(gè)月，且多數(shù)隨訪時(shí)間達(dá)到1年以上，故認(rèn)為其不足以影響本研究結(jié)論。

總之，肺結(jié)節(jié)病外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多可提示患者肺部疾病處于活動(dòng)期，且此類(lèi)患者治療后容易復(fù)發(fā)[15]。外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多能否作為結(jié)節(jié)病病情活動(dòng)及預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)，可通過(guò)進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究驗(yàn)證。