乳房早發育女童的臨床轉歸及中樞性性早熟危險因素分析

陳瑾 林蘊 周一凝 林愛琳

乳房早發育是性早熟的一種類型，定義為女孩在8歲之前只出現乳房早發育，而不伴有其他第二性征，絕大部分為良性自限性疾病，有小部分會進展為中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）[1]，鑒別單純性乳房早發育和CPP是很重要的，后者可能影響最終的成人身高和初潮年齡，也可能造成嚴重的心理影響[2-3]。乳房早發育發生的年齡與CPP之間的關系尚不清楚。較多研究認為乳房發育較晚出現，特別是2歲以上，與青春期提前有關[4-5]。近期也有研究發現2歲以下發病的女童中有相當一部分（29.1%）出現青春期提前[6]。本研究旨在對乳房早發育的不同年齡段患兒進行臨床隨訪研究，了解其臨床轉歸，并對可能的CPP危險因素進行分析，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2017年6月在本院兒科門診就診的8歲前出現乳房早發育的女童128例，年齡9～96個月，中位年齡50個月。根據發病年齡分成2組：A組56例（＜24個月），B組72例（24～96個月）。所有患兒無其他性征發育，無青春期身高突增，無骨齡加速等表現。排除中樞神經系統器質性疾病、外周性性早熟、其他內分泌代謝疾病、長期用藥史的患兒。本研究經過醫院醫學倫理委員會批準，并獲得患兒家長的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 隨訪內容 記錄所有患兒初診年齡（患兒首次就診時的年齡）和發病年齡（患兒出現乳房發育的年齡），并在就診時及隨訪時均記錄實際年齡（chronological age，CA）、身高、身高標準差評分（height standard deviation score，H-SDS）、體重、體重標準差評分（weight standard deviation score，W-SDS）、體重指數（body mass index，BMI）、乳房發育是單側還是雙側、按Tanner標準評價乳房發育分期。定期門診隨訪，每3個月隨訪1次，如遇乳房增大隨時就診，最少隨訪時間為12個月。

1.2.2 性激素測定 采用免疫化學發光法測定性激素水平：促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、催乳素（prolactin，PRL）、雌二醇（estradiol，E2）、睪酮（estradiol，T）。乳房發育不消退或退而反復的患兒進行促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激發試驗，戈那瑞林針（馬鞍山豐原制藥有限公司生產，批號：國藥準字H10960064）2.5μg/kg（最大劑量 100μg）靜脈注射，分別于注射后 0、30、60、90、120min 采血測定血清 LH 和FSH，以LH峰值＞5U/L、LH/FSH峰值＞0.6作為下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG 軸）活化的標準。

1.2.3 影像學檢查 拍攝患兒左手腕骨齡片，根據G-P（Greulich-Pyle）圖譜法評估骨齡（bone age，BA），在整個隨訪期間，評估BA/CA比率。對子宮及其附件進行B超檢查，記錄子宮長徑（uterine longitudinal diameter，ULD）、左卵巢容積（left ovarian volume，LOV）、右卵巢容積（right ovarian volume，ROV）。必要時進一步行頭顱MRI檢查。

1.2.4 CPP診斷 第二性征提前出現，線性生長加速，骨齡超前，性腺增大，并有HPG軸功能啟動[7]。

1.3 統計學處理 應用SPSS 20.0統計軟件，正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數、四分位數表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素logistic回歸進行危險因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒初診時臨床資料的比較 見表1。

由表 1可見，兩組間病程、H-SDS、W-SDS、乳房發育分期Tanner2期/3期比例、BA/CA、FSH值比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），而兩組出生體重、BMI、乳房發育單/雙側比例、LH、E2值的比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患兒隨訪結果比較 128例患兒失訪15例，隨訪成功113例，其中A組 44例，B組69例，隨訪率為88.28%。隨訪成功的患兒年齡10～96個月，中位年齡60個月，其中A組10～24個月，中位年齡20個月，B組40～96 個月，中位年齡 81 個月；隨訪時間 12～24（17.42±3.80）個月，其中A組12～24（17.31±3.63）個月，B 組 12～24（17.48±3.94）個月。經家長同意，有29例患兒行頭顱MRI檢查，均未見異常，27例患兒行GnRH激發試驗。A組有4例患兒乳房發育持續不退，其中1例進展為CPP；B組中有4例患兒乳房發育退而反復，其中2例進展為CPP，有17例乳房發育持續不退，其中11例進展為CPP，有4例患兒乳房從B2期進展為B3期，均進展為CPP。至隨訪結束，兩組患兒乳房發育消退84例（74.34%），持續不退或進展25例（22.12%），退而反復4例（3.54%），A組患兒乳房發育消退率明顯高于B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表1 兩組患兒初診時臨床資料的比較

表2 兩組患兒乳房發育情況的隨訪結果[例（%）]

2.3 CPP與非CPP患兒臨床資料的比較 見表3。

由表3可見，CPP患兒發病年齡、初診時W-SDS、BMI、ULD值均高于非CPP患兒，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。多因素logistic回歸分析發現發病年齡、初診時ULD是乳房早發育女童進展為CPP的危險因素（P＜0.05或 0.01），見表 4。

3 討論

乳房早發育是青春期最常見的疾病，目前國內針對乳房早發育的隨訪研究主要集中在0～2歲兒童，本研究擴大至0～8歲。本研究128例乳房早發育女童中有72例（56.25%）在2歲以后出現癥狀，與2歲前發病的患兒相比，2歲后發病的患兒癥狀持續時間較短。de Vries等[8]發現2歲以后出現癥狀的患兒較2歲以前出現癥狀的患兒更早接受醫療服務，這與本研究結果一致。表明，在父母看來，2歲前乳房發育被認為更具生理性，導致他們推遲就醫。本研究發現與2歲后發病的患兒相比，＜2歲發病的患兒FSH基礎值更高，可能與這一時期的FSH生理性升高有關[9]，出生后的新生兒血循環中有高濃度雌激素，隨著雌激素被清除，HPG軸激活，其分泌的激素可達到青春期水平，2歲后則以HPG軸抑制為主。本研究發現，2歲后出現癥狀的女童H-SDS、W-SDS、BA/CA比值高于2歲前出現癥狀的女童，,Ci,cek等[10]研究發現除了上述指標，BMI-SDS也存在統計學差異。

乳房發育大部分是生理性的，呈自限病程，但依然不能忽視乳房發育作為性早熟的一個重要體征的意義。過去認為嬰幼兒乳房早發育隨年齡增長會逐漸消退，或持續不退而不影響青春期發育，近期國內對0～2歲兒童的研究發現，乳房早發育的自然消退率從89.3%～96.77%不等[11-12]。本研究發現2歲內發病的乳房消退率達90.91%，明顯高于 2歲后發病的乳房消退率，與de Vries等[8]的研究一致。本研究還發現113例患兒有18例（15.93%）進展為CPP，其中B組17例，明顯高于A組。Volta等[13]研究發現8歲前出現CPP的比例為18.4%，,Ci,cek等[10]研究發現性早熟的轉化率較高，達29.7%，可能與隨訪時間較長有關。

單純性乳房早發育無需特殊治療，而CPP可以使用GnRH類似物有效治療從而改善成人身高和推遲早初潮，盡早區分單純乳房早發育和早期CPP，對治療和預后來說都是至關重要的[14]，但因大部分CPP最初也表現為孤立的乳房早發育，故僅根據臨床癥狀很難區分它們，目前尚無臨床征象或實驗室檢查可以幫助預測哪些患兒有發生性早熟的風險[15]。,Ci,cek等[10]發現進展為性早熟的患兒初診時的W-SDS、BMI明顯高于非性早熟組，與本研究一致，但他們尚未進一步行多因素logistic回歸分析。本研究進一步行多因素logistic回歸分析發現W-SDS、BMI并非乳房早發育女童進展為CPP的獨立危險因素，而發病年齡是乳房早發育女童進展為CPP的危險因素，提示乳房發育的發病年齡越大，進展為CPP的可能性越大。Bizzarri等[16]指出年齡越大（主要是2歲以后）與性早熟的轉化呈正相關，而de Vries等[8]研究發現年齡影響乳房早發育的臨床轉歸，但不是轉化為CPP的危險因素。除了發病年齡，本研究還發現初診時ULD也是性早熟轉化的危險因素。Yu等[17]對248例7～8歲乳房早發育的女童行B超檢查發現CPP組ULD、橫徑、體積、基底部及橫截面積明顯大于單純性乳房早發育組，而卵巢容積在兩組間無統計學差異，與本研究一致。考慮可能與雌激素暴露相關，本研究結果顯示CPP患兒初診時血基礎E2第75%分位值雖然高于非CPP患兒，但差異無統計學意義，可能與以下因素有關：（1）E2本身的波動，（2）由于條件有限，本研究所能檢測到的最低E2水平為20pg/ml。

表3 CPP與非CPP患兒臨床資料的比較

表4 乳房早發育患兒進展為CPP的危險因素logistic回歸分析

盡管尚不清楚乳房早發育確切的病理生理機制，但許多文獻提示其在大多數情況下是良性的臨床過程，少部分可能轉化為CPP。本研究發現2歲以后發病者CPP轉化的風險性較2歲前發病者要高，發病年齡和初診時的ULD是轉化為CPP的危險因素，對于有危險因素的患兒應加強臨床隨訪，密切監測病情進展，及時明確診斷并給予相應治療。