血府逐瘀膠囊對CHDA患者炎性反應遞質、促血管新生因子及內皮功能的影響

高波 安然 孫妍

摘要 目的：探討血府逐瘀膠囊對冠心病心絞痛（CHDA）患者炎性反應遞質、促血管新生因子及內皮功能的影響。方法：選取2017年3月至2018年3月淄博市中醫醫院收治的CHDA患者76例作為研究對象，按照隨機數表法隨機分為對照組和觀察組，每組38例。對照組患者給予常規治療;觀察組在對照組的基礎上給予血府逐瘀膠囊口服治療，比較2組患者治療前后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）和血栓素B2（TXB2）和臨床療效方面的差別。結果：觀察組治療有效率為78.94%，對照組的治療有效率為57.89%，觀察組治療有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。與治療前比較，2組患者TNF-α、hs-CRP、ET-1和TXB2水平均降低，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組比對照組降低更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，2組患者的VEGF、bFGF和NO均升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：血府逐瘀膠囊能減輕炎性反應，促進血管內皮修復和血管新生，增加心肌供血供氧，改善心肌損傷，對CHDA有顯著臨床療效。

關鍵詞 冠心病心絞痛;血府逐瘀膠囊;炎性反應遞質;促血管新生因子;血管內皮功能

Abstract Objective：To evaluate the effects of Xufu Zhuyu Capsule on inflammatory factors， angiogenesis and endothelial function in patients with coronary heart disease angina （CHDA） using xuefuzhuyu capsule.Methods：A total of 76 CHDA patients hospitalized in the department of cardiology of Zibo Traditional Chinese Medicine Hospital from March 2017 to March 2018 were randomly divided into the a research group and a control group， with 38 patients in each control group.The control group were treated with conventional therapy only， and the research group were treated with Xuefu Zhuyu Capsule on the basis of the control group.The levels of the inflammatory factors （TNF-and hs-CRP）， proangiogenic factor （VEGF and bFGF） and vascular endothelial function （NO， ET-1 and TXB2） and total effective rate were compared between 2 groups.Results：The total effective rates were 78.94% in the research group， and 57.89% in the control group， with significant difference （P<0.05）.After treatment， the levels of VEGF， bFGF and NO were increased （P<0.05） and the increase was more significant in the research group than in the control group and the difference is statistically significant （P<0.05）.Conclusion：Xuefu Zhuyu Capsule can reduce inflammation reactions， promote vascular endothelial repair and angiogenesis， increase blood oxygen supply to myocardium， and improve myocardial injury.It has a very significant clinical effects in patients with CHDA and can be widely used.

Keywords Coronary heart disease angina; Xuefuzhuyu Capsule; Inflammatory factors; Angiogenic factors; Vascular endothelial function

冠心病心絞痛（Coronary Heart Disease Angina，CHDA）是指由于冠狀動脈粥樣硬化，斑塊堵塞動脈管腔，血液流通受阻，心肌出現急性缺血缺氧，導致心肌炎性反應加重，血管內皮功能受損，臨床常表現為胸骨后壓榨性疼痛[1]。隨著生活環境和飲食結構的變化，CHDA成為世界死亡率最高的疾病，若急性發作，可發展成為心肌梗死或猝死[2]?，F代醫學針對CHDA的治療主要通過使用抗血小板藥物、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等藥物進行抗凝、擴血管、調脂、降壓等治療，均為對癥治療，無法從根源上改善心肌和血管內皮功能，且服藥后出現眩暈、惡心等不良反應較嚴重[3]。中醫治療針對人體心血管難治性疾病有著十分明確的優勢和療效，可改善心血管功能，降低服藥后不良反應的發生率，本研究以76例患者為觀察對象，探究血府逐瘀膠囊對CHDA患者炎性反應遞質、促血管新生因子及內皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般材料 選取2017年3月至2018年3月在淄博市中醫醫院心內科住院治療的CHDA患者共76例作為研究對象，按照隨機數表法將所有患者分為觀察組和對照組，每組38例。對照組中男21例、女17例;年齡40～73歲，平均年齡（59.64±12.31）歲;病程6個月至4年，平均病程（2.42±1.32）年;其中穩定型心絞痛23例，不穩定型心絞痛15例;合并糖尿病患者15例，合并高血壓患者17例。觀察組中男22例、女16例;年齡41～75歲，平均年齡（60.14±13.20）歲;病程為5個月至4年，平均病程（2.38±1.54）年;其中穩定型心絞痛20例，不穩定型心絞痛18例;合并糖尿病患者16例，合并高血壓患者15例。2組患者一般資料、病程等比較差異無統計學意義（P<0.05）。具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準（倫理審批號：kl809012）。

1.2 診斷標準

均符合第八版《內科學》中針對CHDA的診斷標準[4]，表現為心前區胸骨后壓榨樣疼痛或絞痛，經運動平板試驗陽性，冠脈造影提示冠脈狹窄，心電圖提示ST段或ST-T段改變。

1.3 納入標準

1）符合第八版《內科學》中關于CHDA診斷標準;2）符合心電圖診斷;3）年齡在40～75歲，病程在5個月至4年;4）患者本人及家屬均知情同意。

1.4 排除標準

1）研究開始前2月內有急性心肌梗死發生;2）進行過冠狀動脈手術;3）合并其他心、腦、肝、腎等器官嚴重疾病;4）疑似或確診惡心腫瘤。

1.5 脫落與剔除標準

1）治療過程中出現嚴重心梗，需緊急進行手術治療者;2）未按療程要求進行藥物治療者;3）治療期間死亡或放棄治療者。

1.6 治療方法

2組患者入院后，均進行健康教育和低鹽低脂飲食指導，給予β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑。對照組給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407）口服，10 mg/次，1次/d;阿司匹林腸溶片（石家莊歐意藥業有限公司，國藥準字H13023635）口服，75 mg/次，1次/d;單硝酸異山梨酯片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H10940039）口服，20 mg/次，3次/d[5]。觀察組在對照組的基礎上加用血府逐瘀膠囊（天津宏仁堂藥業有限公司，國藥準字Z12020223）口服，6粒/次，2次/d[6]。治療1個月后，觀察2組患者臨床指標的變化和療效。

1.7 觀察指標

炎性反應遞質：采集患者清晨空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測患者治療前后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。

促血管新生因子：采集患者清晨空腹靜脈血，采用ELISA法檢測患者治療前后血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平。

血管內皮功能：采集患者清晨空腹靜脈血，采用放射免疫法檢測患者治療前后一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）和血栓素B2（TXB2）水平。

1.8 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中治療CHDA的臨床療效分級[7]，將治療效果分為顯效（心電圖回復正常，心絞痛發作次數降低90%）、有效（心電圖示ST段下降回升超過0.1 mV，T波倒置變淺<50%，心絞痛發作次數降低50%～90%）、無效（心電圖變現與心絞痛發作次數無明顯變化）和加重（心電圖示ST段壓低超過0.1 mV，T波由平坦變為倒置，心絞痛癥狀加重）。治療有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.9 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行分析。血府逐瘀膠囊對CHDA的療效為計數資料，采用頻數表示，通過秩和檢驗進行比較;hs-CRP、TNF-α、VEGF、bFGF、NO、ET-1、TXB2為計量資料，采用均數±標準差（（±s））表示，組內比較使用配對t檢驗，組間比較使用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較

觀察組的療效優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者炎性反應遞質比較

治療前，2組患者的TNF-α、hs-CRP差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后2組患者的血清TNF-α、hs-CRP值均下降，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者的TNF-α、hs-CRP值顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者bFGF和VEGF比較

治療前，2組患者的VEGF、bFGF差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后觀察組患者的促血管新生因子（bFGF和VEGF）值均上升，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組的bFGF值治療前后差異無統計學意義（P>0.05），但治療后的VEGF值則上升，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者的VEGF、bFGF值顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者NO、ET-1和TAXB2比較

治療前，2組患者的NO、ET-1和TAXB2差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后2組患者的NO值上升、ET-1和TAXB2均下降，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者的NO值高于對照組，ET-1和TAXB2顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

中醫學上將CHDA稱之為胸痹心痛病，屬血瘀之證，其病機為心脈痹阻，氣虛血瘀[8]。據《繼志堂醫案》中記載：“胸痛徹背……是為胸痛……此痛不唯痰濁，且有瘀血”?？芍瞬≈∫虿±砥湟豢蔀轱嬍巢还?，脾胃受損，乃至痰濁生于內里，使血行受其阻滯，瘀于心脈;其二可為體衰之人，正氣有虧，故體內之氣無法推動心之血行，使心血瘀于胸中;其三可為情志不虞，郁結于心，使氣機痹阻于心[9]。以上三者均可成就血瘀胸痛之癥，故而治療可采取“通”“補”并用的原則，“通”即宣痹通絡，祛瘀行氣，“補”即養血活血，緩急止痛[10]，2種方法并用，可治此胸痹心痛之癥。

血府逐瘀湯是中醫治療CHDA的常用方劑之一，本研究中所用血府逐瘀膠囊是血府逐瘀湯的改良、濃縮制劑，運用血府逐瘀膠囊聯合西醫常規治療的觀察組治療有效率顯著高于僅運用西醫治療的對照組治療有效率。血府逐瘀膠囊主要由桃仁（炒）、枳殼（麩炒）、紅花、川芎、柴胡、赤芍、地黃、牛膝、桔梗、當歸、甘草11味組成[11]。方中以桃仁、紅花為主，可活血通絡，祛瘀止痛;地黃、牛膝、赤芍、當歸、川芎為輔，可活血化瘀，宣痹止痛;枳殼可升降氣機，開胸以行氣，氣行即血行;柴胡可清心解郁，升達氣機;桔?？砷_宣肺氣，使藥氣上行;甘草用以調和諸藥，使諸藥之藥氣相合[12]。因此諸藥合用，可達行氣活血，化瘀止痛之效[13]。

炎性反應遞質的變化是CHDA病變過程中的重要標志[14]，本研究結果表明，經治療后的患者TNF-α、hs-CRP值均下降，且觀察組明顯低于對照組。研究發現由于缺血缺氧導致心肌損傷，促進單核/巨噬細胞釋放TNF-α等炎性反應遞質，從而產生炎性反應，使急性時相蛋白hs-CRP水平升高，而炎性反應遞質水平的升高會導致冠脈處斑塊破裂甚至脫落[15]。而血府逐瘀膠囊中柚皮苷，苦杏仁苷和新橙皮苷等有效成分[16]，可改善微循環功能，增加組織器官處血液灌注，抑制炎性反應遞質的表達，減少炎性反應遞質對血管內皮的損傷以及血小板生長因子的產生[17]。王宏等[18]制作CHDA大鼠作為研究模型，觀察大鼠的血管內皮彈力圖，發現血府逐瘀膠囊能減少血液中血小板含量，增加血管彈力。NO有顯著舒張血管作用，ET-1和TAXB2主要為縮血管作用，而本研究結果中的觀察組患者的NO值顯著高于對照組，ET-1、TAXB2值顯著低于對照組，表明CHDA患者血管內皮功能在血府逐瘀膠囊的作用下有顯著的改善，其機制主要是通過抑制內皮細胞分泌的生物因子ET-1和TAXB2的表達，調節ET-1與NO的平衡，增加NO的合成分泌，升高機體內NO的水平，改善血管舒縮，從而增加組織血流灌注和內皮細胞的氧供，保護血管內皮[19]。而血府逐瘀膠囊還能在改善血管內皮功能的同時促進血管新生，從本研究結果中可觀察到治療后2組患者的bFGF、VEGF值均上升，且觀察組顯著高于對照組。蔡飛等[20]以體外血管內皮細胞為模型，研究發現血府逐瘀膠囊針對血管內皮的生長有雙向調節作用，能促進bFGF、VEGF因子的表達，促進細胞增殖和遷移，同時下調TCEAL1的表達，TCEAL1是細胞周期的負調控因子，其下調后能使內皮細胞迅速進入S期，進行細胞分裂，有助于新生血管的形成，本研究結果與其一致。故可知血府逐瘀膠囊能通過抑制炎性反應遞質的表達，促進氧自由基的清除和血管新生因子的表達，改善血管內皮功能，增加側支循環的建立，達到抗炎、抗氧化和保護內皮等作用，對改善CHDA臨床癥狀與延緩CHDA疾病進程有顯著作用[21]。

綜上所述，血府逐瘀膠囊能降低血清炎性反應遞質水平，減輕炎性反應，促進血管內皮功能修復和血管新生，增加心肌供血供氧，改善心肌損傷，對CHDA有顯著臨床療效。

參考文獻

[1]Weinstein G，Goldbourt U，Tanne D.Angina pectoris severity among coronary heart disease patients is associated with subsequent cognitive impairment[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2015，29（1）：6-11.

[2]Zhai G，Dong J，Wang S，et al.Clinical research on shengjie tongyu granules in the treatment of meteorological cardiovasculardisease[J].Pak J Pharm Sci，2015，28（2 Suppl）：785-789.

[3]何曉全，劉梅林.中國冠心病防治策略[J].中國全科醫學，2015，18（2）：239-240.

[4]葛均波，徐永健.內科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：45.

[5]國家衛生計生委合理用藥專家委員會，中國藥師協會.冠心病合理用藥指南[J].中國醫學前沿雜志（連續型電子期刊），2016，8（6）：19-108.

[6]王學軍，田國祥，詹中群，等.血府逐瘀膠囊治療冠心病心絞痛的Meta分析[J].中國循證心血管醫學雜志，2016，8（12）：1428-1434.

[7]國家食品藥品管理總局.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：14.

[8]中華中醫藥學會.中醫內科常見病診療指南[S].北京：中國中醫藥出版社，2008：28.

[9]蔡興芬，陳龍勝，吳春美.血府逐瘀湯聯合西藥治療冠心病心絞痛的療效觀察及其對血液流變學影響[J].中國中醫藥科技，2015，22（3）：317-318.

[10]王階，姚魁武，邢雁偉，等.冠心病病證結合臨床研究與實踐[J].中醫雜志，2015，56（24）：2089-2092，2097.

[11]高大紅.血府逐瘀膠囊對糖尿病腎病蛋白尿患者臨床療效與炎癥因子水平的影響[J].陜西中醫，2018，39（3）：361-364.

[12]王雷，周文博，崔燕.加味血府逐瘀湯聯合針刺治療冠心病心絞痛的臨床療效[J].中醫臨床研究，2016，8（9）：32-33.

[13]楊素芹，呂憲民，孫建華，等.血府逐瘀湯治療冠心病心絞痛療效觀察[J].中藥藥理與臨床，2015，31（6）：144-146.

[14]Ji K，Wang X，Li J，et al.Macrophage migration inhibitory factor polymorphism is associated with susceptibility to inflammatory coronary heart disease[J].Biomed Res Int，2015，2015：315174.

[15]周蔓菁，唐其柱.真武湯對老年慢性心力衰竭患者血流動力學、MMP-9和心功能的影響[J].世界中醫藥，2019，14（4）：926-930.

[16]周燕，薛磊冰，金佩芬.枳殼及其制劑血府逐瘀膠囊中柚皮苷和新橙皮苷的含量測定[J].中國現代應用藥學，2016，33（6）：778-780.

[17]李丹.血府逐瘀湯治療缺血性腦卒中患者的臨床效果[J].中國藥物經濟學，2016，11（5）：74-75.

[18]王宏，康利，王蕾.血府逐瘀膠囊對內皮損傷大鼠血栓彈力圖的影響[J].中國動脈硬化雜志，2016，24（6）：547-550.

[19]劉艷軍，李權，郭曉梅.血府逐瘀湯對血瘀體質冠心病合并高脂血癥患者血清炎癥因子、內皮功能及心血管事件的影響[J].天津中醫藥，2018，35（6）：412-415.

[20]蔡飛，王鶴，秦崇濤，等.血府逐瘀膠囊與血管內皮生長因子促血管新生差異研究[J].中國中西醫結合雜志，2018，38（4）：441-446.

[21]Zhang JS，Wang YZ，Hu YQ，et al.Effect of EphB4/EphrinB2 reverse signal on angiogenesis induced by Xuefu Zhuyu Capsule containing serum in human microvascular endothelial cell[J].Chin J Integr Med，2016，22（8）：605-610.

（2020-02-06收稿 責任編輯：楊覺雄）