調節腸道菌群治療非酒精性脂肪肝的研究進展

劉巧紅 趙瑜 胡義揚

摘要 近年來的研究表明，腸道微生物群的生態失調、炎性反應和黏膜免疫功能受損是NAFLD發生發展的重要因素。調節腸道菌群是治療非酒精性脂肪肝的重要策略和治療靶位之一，具有良好的前景。現綜述通過調節腸道菌群治療非酒精性脂肪肝的研究進展，如益生菌、抗生素、黏附分子、腸菌移植，以及中醫藥在非酒精性脂肪肝中的應用研究。

關鍵詞 腸道菌群;非酒精性脂肪性肝病;研究進展;益生菌;抗生素;黏附分子;腸菌移植;中藥

Abstract Recent studies have shown that ecological imbalance of intestinal microbiota，inflammation and impaired mucosal immune function are important factors for the occurrence and development of NAFLD.This paper reviews the research progress in the treatment of non-alcoholic fatty liver by regulating intestinal microbiota，such as probiotics，antibiotics，adhesion molecules，intestinal bacteria transplantation，and the application of traditional Chinese medicine in non-alcoholic fatty liver.The authors believes that the regulation of intestinal microbiota is one of the important strategies and targets for the treatment of non-alcoholic fatty liver and has a good prospect.

Keywords Intestinal microbiota; Non-alcoholic fatty liver disease; Research progress; Probiotics; Antibiotics; Adhesion molecules; Enterobacteria transplantation; Traditional Chinese medicine

近幾十年來，生活方式的改變使非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率急劇上升。NAFLD在全球的患病率約為25%，中國NAFLD患病率自2008年至2018年激增至29.2%[1]。NAFLD可以進展為肝纖維化、肝硬化及HCC，其推動的肝移植和死亡率也不斷上升[2]。目前，FDA尚無針對NAFLD的批準藥物上市，生活方式的改變仍是非酒精性脂肪肝（NAFL）和無纖維化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要干預措施，但因患者依從性較差而收效欠佳，故開發防治脂肪肝的藥物具有十分重要的臨床價值。已證實腸道菌群是NAFLD發病的致病因素[3]，腸道微生物群的生態失調及其誘導的代謝產物如膽汁酸、短鏈脂肪酸（SCFA）、內源性乙醇以及膽堿相關代謝產物的失衡，炎性反應和黏膜免疫功能受損可能是NAFLD發生發展的重要因素[4]。若能夠糾正誘發NAFLD的腸道菌群紊亂及其誘發的黏膜免疫、炎性反應損傷，則可能在減緩NAFLD的進展甚則逆轉NAFLD有重要的臨床意義。現圍繞通過調節腸道菌群治療非酒精性脂肪肝的研究如益生菌、抗生素、黏附分子、腸菌移植，以及中醫藥在非酒精性脂肪肝中的應用等進行歸納綜述。

1 益生菌與益生元對NAFLD的治療作用

世界衛生組織（WHO）定義益生菌是對宿主健康有益影響的活微生物。益生菌包括許多不同種類，酵母屬釀酒酵母（布拉酵母菌）是最廣泛使用的酵母菌株。益生菌可通過調節腸道菌群，增強腸屏障功能，緩解免疫和代謝損傷[5-7]，降低全身炎性反應，上調脂肪酸氧化[8]，降低膽固醇水平，降低肝脂肪變性及炎性反應損傷[9]，其也可通過改善短鏈脂肪酸及膽汁酸代謝進而改善肝臟膽固醇、脂質代謝[6，10]，改善肝纖維化[11]。但是，也有研究證實益生菌雖沒有明顯改變腸道菌群組成，但其仍可通過降低腸道通透性，抑制慢性炎性反應進而降低肝臟脂質積累[12]。Meta分析證實，益生菌對NAFLD患者肝酶，脂質譜和胰島素抵抗的恢復有益[13]。臨床研究表明，Lepicol益生菌干預10例NASH患者6個月后，磁共振成像下肝內三酰甘油（IHTG）較基線水平降低了30%以上，血清AST水平也顯著降低[14]。此外，在42例NAFLD患者的隨機對照試驗中，益生菌干預8周后入組患者的空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗、TNFα和IL-6顯著降低[15]。然而，關于益生菌對NAFLD患者肝纖維化或死亡影響的報道很少且報道結果不一致[16-17]。一項基于肝組織活檢的臨床研究表明，長雙歧桿菌的補充能明顯改善肝脂肪變性，但是對肝纖維化水平沒有影響[16]。而在一項對39例經活檢證實的NAFLD患者的長期調查中，益生菌VSL#3（1 100億短雙歧桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、活性副干酪菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌）連續使用一年可顯著改善NAFLD的活性評分，肝細胞膨脹和肝纖維化[17]。

益生元是一種膳食補充劑，可以通過選擇性刺激一種或數種菌落中的細菌的生長和（或）活性而對宿主產生有益的影響。最為顯著的益生元是由碳水化合物（單糖聚合物）組成的膳食纖維，包括抗性淀粉，非淀粉多糖，菊粉和低聚糖。研究表明，低聚果糖（FOS）可通過調節腸道菌群改善NASH患者的肝臟脂肪變性及NAS評分[18]，補充益生元菊粉可增加盲腸和門靜脈血液中SCFA的水平，降低炎性反應[19]。但有研究指出菊粉在結腸的發酵產物乙酸鹽，在NAFLD背景下可以為肝臟提供多余的脂肪生成底物，進而使肝脂質生成增多[20]。目前，以菊粉/低聚果糖或者膳食纖維干預NAFLD患者并觀察其對腸道菌群影響的研究也正在進行中（NCT02642172，NCT02568605）。

將益生菌和益生元合用，即合生元。研究表明，合生元可調節腸道菌群及其相關功能基因的表達，降低糞便SCFA水平[21-22]，降低回腸炎性反應[23]，增強腸屏障功能，改善胰島素抵抗[23-24]，降低肝臟炎性反應及肝脂肪變性。同時，合生元2000（R）Forte（Synb）可降低小鼠脂多糖（LPS）及NASH后肝纖維化程度[25]。臨床研究指出，長雙歧桿菌聯合FOS干預66例NASH患者6個月后，可顯著降低血清谷草轉氨酶（AST）、LPS及炎性反應遞質水平，胰島素抵抗指數（HOMA-IR），脂肪變性和NASH活性指數[26]。在一項安慰劑對照的隨機對照試驗中，用合生元干預52例NAFLD患者28周后，治療組肝酶、炎性反應遞質水平及瞬時彈性成像測定的纖維化評分均顯著低于安慰劑對照組[27]。此外，有研究明確指出鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724和菊粉誘導的體重減輕與糞便中Lachnospiraceae家族細菌的相對豐富升高密切有關[28]。

2 抗生素對NAFLD的治療作用

傳統的減少微生物過度增殖和細菌易位的一線方法是使用抗生素。抗生素可以消除有害微生物群，其療效已在各種肝病治療研究中得到證實。在一項二期開放性研究中，6例NASH患者在用索利霉素（Solithromycin）治療90 d后，NAS評分和血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平顯著減少（NCT02510599）。用利福昔明（1 200 mg/d）干預42例經肝活檢證實的NAFLD患者，可輕度降低體重指數，降低LPS及炎性反應遞質水平[29]。動物研究表明，抗生素可迅速而顯著地改變腸道菌群，其中ABX（氨芐西林、新霉素、甲硝唑、萬古霉素）可通過調節游離和結合的次級膽汁酸水平進而降低肝臟炎性反應[30]，通過抑制腸FXR，下調肝臟SREBP1C和CIDEA的表達，降低肝臟脂肪變性[31]，也可通過抑制肝臟遷移巨噬細胞F4/80highCD11bhigh的激活，降低肝臟的炎性反應及NASH表型[32]。然而，有研究指出青霉素G（Pen G）和紅霉素（Ery）（尤其是后者）可加重肝臟脂質代謝及炎性反應[33]，ABX抗生素會通過增加肝臟免疫損傷，加重肝臟脂質積累、炎性反應以及肝纖維化[34]。以上研究表明，抗生素在治療NAFLD方面依然是一把雙刃劍，如何正確有效使用抗生素，仍需要研究探索。

3 黏附分子對NAFLD的治療作用

黏附分子應用是最近開發的治療NAFLD的新方法。黏附分子在腸道中是不可吸收的，但其可以結合毒素或PAMP后通過糞便排泄。Yaq-001（Yaqrit Ltd.英國），一種新型合成活性炭，體外研究表明其可以吸附腸道毒素，細胞因子以及細菌衍生的LPS和外毒素[35]。納米孔碳，一種不可吸收的合成材料，可降低NASH小鼠肝KC細胞數，F4/80+，CD68-，CD11b+細胞亞群及肝臟TLR4的表達，降低血清ALT、活性氧（ROS）。但目前暫無其對腸道菌群影響研究結果的報道。而以上研究表明黏附分子是治療NASH的一種有前途的治療方法。一項Yaq-001治療NASH患者的臨床研究已經注冊（NCT03962608）。

4 腸菌移植（FMT）對NAFLD的治療作用

FMT最早用于治療復發性C.difficile，且已被納入該病的實踐指南。動物實驗表明，標準飲食小鼠的腸道菌群FMT至NASH小鼠后，可改變NASH小鼠腸道菌群結構，增加腸道丁酸鹽濃度，改善腸屏障功能，降低LPS進而改善脂肪性肝炎[36]，其也可通過糾正免疫失衡來減輕NASH。在GF小鼠中，僅用大腸桿菌定植就足以糾正骨髓生成缺陷，調節先天免疫系統，對后天代謝疾病的發生至關重要[37]。臨床研究表明，體重指數<23 kg/ m2瘦男性供體的腸道微生物群可調節代謝綜合征接受者的腸菌失衡，增加腸道微生物多樣性及丁酸鹽生產者Roseburia intestinalis和E hallii的豐度，改善胰島素敏感性[38]。在臨床實踐或已發表的數據中，尚未觀察到FMT在治療肝臟疾病時與其相關的不良事件[38-39]。目前，有兩項通過FMT以預防和治療NAFLD、NASH的臨床研究正在進行（NCT02496390，NCT02469272）。

5 中藥單體及活性成分對腸道菌群紊亂及NAFLD的影響

隨著中醫藥研究的不斷深入，已發現調節腸道菌群紊亂可能是中醫藥治療NAFLD的重要藥理途徑。如二氫楊梅素作為藤茶的活性指標成分，屬于黃酮多酚類化合物，其可以升高HFD飲食鼠腸道擬桿菌門/厚壁菌門比值，降低桿菌屬、黏液桿菌屬相對豐度并升高羅氏菌屬、糞桿菌屬相對豐度，維持腸道屏障完整性，降低血清LPS水平及其引發的系統慢性輕度炎性反應，改善胰島素抵抗[40]。槲皮素是一種天然的黃酮多酚類化合物，可以修復腸道菌群紊亂，抑制內毒素-TLR4途徑，抑制炎性反應和氧化應激反應，調控脂質代謝基因的表達，減少胰島素抵抗和肝內脂質沉積[41]。白藜蘆醇可提高擬桿菌門/厚壁菌門比例及有益菌乳桿菌和雙歧桿菌的豐度，下調脂肪生成相關LPL、SCD1、過氧化物酶增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）、Acc1和Fas的mRNA表達，降低內臟脂肪含量及血糖、血脂水平[42]。

其他，如黃連素是一種典型的具有抗菌活性的中草藥成分，可通過調節腸道菌群，升高雙歧桿菌的豐度及擬桿菌/厚壁菌門的比例，進而降低血糖、血脂及炎性反應遞質水平，減輕肝損傷[43]。丹參素冰片酯（DBZ），一種有效的天然PPAR-γ激動劑，可逆轉HFD誘導的腸道微生物群失調，降低厚壁菌門與擬桿菌門的比率，升高疣微菌門豐度，以Akkermansia最明顯，維持腸道屏障完整性，降低炎性反應及LPS誘導的巨噬細胞遷移，改善胰島素抵抗進而降低肝臟脂肪變性[44]。三七皂苷（TSG）可通過提高擬桿菌門中普雷沃菌屬，CF231，Paraprevotella屬的相對豐度及變形桿菌門屬豐度，降低厚壁菌門中柯林斯菌屬，糞桿菌屬和副桿菌屬的豐度，增強腸道黏膜屏障，降低核因子-κB的表達，抑制L-FABP和FATP4的表達以下調FFA[45]。蟲草菌素可通過增加腸道菌群的多樣性，降低厚壁菌門/擬桿菌門比例，抑制泌乳素分泌進而下調脂肪細胞分化，抑制脂肪生成蛋白PRLR，Jak2蛋白表達，改善高脂飲食誘導的肝損傷[46]。

6 中藥復方對腸道菌群紊亂及NAFLD的影響

動物實驗表明，中藥復方可通過調節腸道菌群改善NAFLD[47-53]。如，護肝清脂片可通過調節腸道菌群，降低厚壁菌門/擬桿菌門比例，升高瘤胃球菌科、擬桿菌S24-7組、雙歧桿菌、Alistipes和厭氧菌屬的豐度并降低腸桿菌科、鏈球菌科、Holdemanella、異桿菌和Blautia的相對豐度，降低系統慢性炎性反應損傷，改善肝臟脂肪變性，降低血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平[47]。茵陳蒿湯可提高NAFLD大鼠腸道菌群多樣性，降低厚壁菌門、放線菌門、變形菌門的豐度，升高擬桿菌門及門內的16種菌屬的豐度，改善甘油磷脂代謝、嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝進而降低肝臟脂肪變性及肝損傷[48]。降脂理肝湯可抑制NAFLD大鼠腸道細菌的生長，并下調大腸桿菌和乳酸菌的豐度，抑制腸道木聚糖酶、淀粉酶和蛋白酶活性，降低NAFLD大鼠體重、肝重和肝指數[49]。黃連、吳茱萸等比配伍可提高脂血癥大鼠腸道菌群多樣性，調高劑量組可升高擬桿菌門、梭桿菌門、厚壁菌門、變形菌門及疣微菌門的豐度，下調Desulfovibrio的豐度，控膽汁酸表達，抑制膽固醇合成、吸收并促進膽固醇分解進而降低血脂水平[50]。大黃澤瀉湯可調節NAFLD大鼠腸道菌群，升高擬桿菌門及擬桿菌門/厚壁菌門比例，下調放線菌門、迷蹤菌門、變形菌門的豐度，降低炎性反應相關有害細菌如脫硫弧菌科、埃希菌/志賀菌的豐度并升高SCFA產生菌瘤胃球菌科、類桿菌、桿菌屬、丁酸球菌的豐度，抑制腸道LPS的產生，下調TLR4信號通路活性，增強腸黏膜屏障進而改善肝臟炎性反應及肝臟脂質沉積[51]。參苓白術散可升高NAFLD大鼠SCFA產生菌包括雙歧桿菌的相對豐度，降低血清LPS及炎性反應遞質水平，下調TLR4通路相關蛋白表達，增加腸黏膜屏障功能，降低體重、肝臟脂肪變性及血清TC水平[52]。我們課題組所研究的祛濕化瘀方，經前期多批動物實驗及臨床試驗證實，該方可通過調節糖脂代謝及改善腸屏障功能進而降低肝內脂肪沉積及肝炎性反應損傷[54]。此外，該方也可改善NAFLD鼠的腸道菌群失衡，降低腸道機會性病原體的埃希菌屬/志賀菌屬的豐度并升高產SCFA的柯林斯菌的豐度，降低結腸黏膜損傷，增強腸屏障功能，降低血清LPS及慢性炎性反應進而改善肝脂肪變性及肝損傷[53]。

7 小結

就目前進展來看，盡管越來越多的益生菌菌株和相關產品被認為是NAFLD的潛在治療藥物，但其在調節腸道菌群、腸-肝軸中的確切作用機制仍不清晰，需要進一步設計良好的長期臨床試驗，同時應考慮評估其對肝病進展和肝纖維化的影響。抗生素作為治療NAFLD的雙刃劍，其具體治療方案及臨床療效尚處于摸索階段。黏附分子及FMT是基于調節腸菌而治療NAFLD的新方法，但其安全性及有效性需進一步評估。中醫藥在治療NAFLD方面因其多途徑多靶點的特點而備受關注，其通過調節腸道菌群從而防治脂肪肝的關聯性日益明確，但是否是中藥治療脂肪肝的核心機制，其因果關系如何等等尚待進一步深入研究。總之，近年來的研究提示，調節腸道菌群是治療非酒精性脂肪肝的重要策略和治療靶位之一，具有良好的前景。

參考文獻

[1]Zhou F，Zhou J，Wang W，et al.Unexpected Rapid Increase in the Burden of NAFLD in China From 2008 to 2018：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Hepatology，2019，70（4）：1119-1133.

[2]Younes R，Bugianesi E.Should we undertake surveillance for HCC in patients with NAFLD？[J].J Hepatol，2018，68（2）：326-334.

[3]Just S，Mondot S，Ecker J，et al.The gut microbiota drives the impact of bile acids and fat source in diet on mouse metabolism[J].Microbiome，2018，6（1）：134-152.

[4]Chu H，Duan Y，Yang L，et al.Small metabolites，possible big changes：a microbiota-centered view of non-alcoholic fatty liver disease[J].Gut，2019，68（2）：359-370.

[5]Ritze Y，Bárdos G，Claus A，et al.Lactobacillus rhamnosus GG protects against non-alcoholic fatty liver disease in mice[J].PLoS One，2014，9（1）：e80169.

[6]Natividad J M，Lamas B，Pham H P，et al.Bilophila wadsworthia aggravates high fat diet induced metabolic dysfunctions in mice[J].Nat Commun，2018，9（1）：2802.

[7]Esposito E，Iacono A，Bianco G，et al.Probiotics reduce the inflammatory response induced by a high-fat diet in the liver of young rats[J].J Nutr，2009，139（5）：905-911.

[8]Kim D H，Kim H，Jeong D，et al.Kefir alleviates obesity and hepatic steatosis in high-fat diet-fed mice by modulation of gut microbiota and mycobiota：targeted and untargeted community analysis with correlation of biomarkers[J].J Nutr Biochem，2017，44（6）：35-43.

[9]Kim DH，Jeong D，Kang IB，et al.Dual function of Lactobacillus kefiri DH5 in preventing high-fat-diet-induced obesity：direct reduction of cholesterol and upregulation of PPAR-α in adipose tissue[J].Mol Nutr Food Res，2017，61（11）：1700252.

[10]Park S，Kang J，Choi S，et al.Cholesterol-lowering effect of Lactobacillus rhamnosus BFE5264 and its influence on the gut microbiome and propionate level in a murine model[J].PLoS One，2018，13（8）：e0203150.

[11]Sawada Y，Kawaratani H，Kubo T，et al.Combining probiotics and an angiotensin-II type 1 receptor blocker has beneficial effects on hepatic fibrogenesis in a rat model of non-alcoholic steatohepatitis[J].Hepatol Res，2019，49（3）：284-295.

[12]Kim B，Kwon J，Kim M S，et al.Protective effects of Bacillus probiotics against high-fat diet-induced metabolic disorders in mice[J].PLoS One，2018，13（12）：e0210120.

[13]Ma Y Y，Li L，Yu C H，et al.Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease：a meta-analysis[J].World J Gastroenterol，2013，19（40）：6911-6918.

[14]Wong V W，Won G L，Chim A M，et al.Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics.A proof-of-concept study[J].Ann Hepatol，2013，12（2）：256-262.

[15]Sepideh A，Karim P，Hossein A，et al.Effects of Multistrain Probiotic Supplementation on Glycemic and Inflammatory Indices in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease：A Double-Blind Randomized Clinical Trial[J].J Am Coll Nutr，2016，35（6）：500-505.

[16]Malaguarnera M，Vacante M，Antic T，et al.Bifidobacterium longum with Fructo-Oligosaccharides in Patients with Non Alcoholic Steatohepatitis[J].Dig Dis Sci，2012，57（2）：545-553.

[17]Yadav H，Lee JH，Lloyd J，et al.Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion[J].J Biol Chem，2013，288（35）：25088-25097.

[18]Bomhof M R，Parnell J A，Ramay H R，et al.Histological improvement of non-alcoholic steatohepatitis with a prebiotic：a pilot clinical trial[J].Eur J Nutr，2019，58（4）：1735-1745.

[19]Bindels L B，Porporato P，Dewulf E M，et al.Gut microbiota-derived propionate reduces cancer cell proliferation in the liver[J].Br J Cancer，2012，107（8）：1337-1344.

[20]Chambers E S，Byrne C S，Rugyendo A，et al.The effects of dietary supplementation with inulin and inulin-propionate ester on hepatic steatosis in adults with non-alcoholic fatty liver disease[J].Diabetes Obes Metab，2019，21（2）：372-376.

[21]Liang Y，Liang S，Zhang Y，et al.Oral Administration of Compound Probiotics Ameliorates HFD-Induced Gut Microbe Dysbiosis and Chronic Metabolic Inflammation via the G Protein-Coupled Receptor 43 in Non-alcoholic Fatty Liver Disease Rats[J].Probiotics Antimicrob Proteins，2019，11（1）：175-185.

[22]Rivero-Gutiérrez B，Gámez-Belmonte R，Suárez MD，et al.A synbiotic composed of Lactobacillus fermentum CECT5716 and FOS prevents the development of fatty acid liver and glycemic alterations in rats fed a high fructose diet associated with changes in the microbiota[J].Mol Nutr Food Res，2017，61（8）：1600622.

[23]Jena P K，Sheng L，Nagar N，et al.The effect of synbiotics Bifidobacterium infantis and milk oligosaccharides on shaping gut microbiota community structure and NASH treatment[J].Data Brief，2018，19（5）：1025-1029.

[24]Raso G M，Simeoli R，Iacono A，et al.Effects of a Lactobacillus paracasei B21060 based synbiotic on steatosis，insulin signaling and toll-like receptor expression in rats fed a high-fat diet[J].J Nutr Biochem，2014，25（1）：81-90.

[25]Cortez-Pinto H，Borralho P，Machado J，et al.Microbiota Modulation With Synbiotic Decreases Liver Fibrosis in a High Fat Choline Deficient Diet Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis（NASH）[J].GE Port J Gastroenterol，2016，23（3）：132-141.

[26]Malaguarnera M，Vacante M，Antic T，et al.Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis[J].Dig Dis Sci，2012，57（2）：545-553.

[27]Eslamparast T，Poustchi H，Zamani F，et al.Synbiotic supplementation in nonalcoholic fatty liver disease：a randomized，double-blind，placebo-controlled pilot study[J].Am J Clin Nutr，2014，99（3）：535-542.

[28]Sanchez M，Darimont C，Drapeau V，et al.Effect of Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 supplementation on weight loss and maintenance in obese men and women[J].Br J Nutr，2014，111（8）：1507-1519.

[29]Gangarapu V，Ince A T，Baysal B，et al.Efficacy of rifaximin on circulating endotoxins and cytokines in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2015，27（7）：840-845.

[30]Jena P K，Sheng L，Liu H X，et al.Western Diet-Induced Dysbiosis in Farnesoid X Receptor Knockout Mice Causes Persistent Hepatic Inflammation after Antibiotic Treatment[J].Am J Pathol，2017，187（8）：1800-1813.

[31]Jiang C，Xie C，Li F，et al.Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease[J].J Clin Invest，2015，125（1）：386-402.

[32]Yamada S，Kamada N，Amiya T，et al.Gut microbiota-mediated generation of saturated fatty acids elicits inflammation in the liver in murine high-fat diet-induced steatohepatitis[J].BMC Gastroenterol，2017，17（1）：136.

[33]Jin Y，Wu Y，Zeng Z，et al.From the Cover：Exposure to Oral Antibiotics Induces Gut Microbiota Dysbiosis Associated with Lipid Metabolism Dysfunction and Low-Grade Inflammation in Mice[J].Toxicol Sci，2016，154（1）：140-152.

[34]Schneider K M，Mohs A，Kilic K，et al.Intestinal Microbiota Protects against MCD Diet-Induced Steatohepatitis[J].Int J Mol Sci，2019，20（2）：308.

[35]Wiest R，Albillos A，Trauner M，et al.Targeting the gut-liver axis in liver disease[J].J Hepatol，2017，67（5）：1084-1103.

[36]Zhou D，Pan Q，Shen F，et al.Total fecal microbiota transplantation alleviates high-fat diet-induced steatohepatitis in mice via beneficial regulation of gut microbiota[J].Sci Rep，2017，7（1）：1529.

[37]Khosravi A，Yáez A，Price JG，et al.Gut microbiota promote hematopoiesis to control bacterial infection[J].Cell Host Microbe，2014，15（3）：374-381.

[38]Vrieze A，Van Nood E，Holleman F，et al.Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome[J].Gastroenterology，2012，143（4）：913-916.e917.

[39]Philips C A，Pande A，Shasthry S M，et al.Healthy Donor Fecal Microbiota Transplantation in Steroid-Ineligible Severe Alcoholic Hepatitis：A Pilot Study[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2017，15（4）：600-602.

[40]童慶.二氫楊梅素通過調節腸道菌群結構防治肥胖及胰島素抵抗的作用機制研究[D].武漢：華中科技大學，2018.

[41]張超，李昌平.槲皮素治療非酒精性脂肪性肝病的作用機制研究進展[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26（5）：718-721.

[42]Qiao Y，Sun J，Xia S，et al.Effects of resveratrol on gut microbiota and fat storage in a mouse model with high-fat-induced obesity[J].Food Funct，2014，5（6）：1241-1249.

[43]Cao Y，Pan Q，Cai W，et al.Modulation of Gut Microbiota by Berberine Improves Steatohepatitis in High-Fat Diet-Fed BALB/C Mice[J].Arch Iran Med，2016，19（3）：197-203.

[44]Xu P，Hong F，Wang J，et al.DBZ is a putative PPARγ agonist that prevents high fat diet-induced obesity，insulin resistance and gut dysbiosis[J].Biochim Biophys Acta Gen Subj，2017，1861（11 Pt A）：2690-2701.

[45]Lin P，Lu J，Wang Y，et al.Naturally Occurring Stilbenoid TSG Reverses Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases via Gut-Liver Axis[J].PLoS One，2015，10（10）：e0140346.

[46]李燕.蟲草素預防高脂飲食誘導的大鼠肥胖及機制研究[D].長春：吉林大學，2018.

[47]Tang W，Yao X，Xia F，et al.Modulation of the Gut Microbiota in Rats by Hugan Qingzhi Tablets during the Treatment of High-Fat-Diet-Induced Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J].Oxid Med Cell Longev，2018，2018：7261619.

[48]李自輝，張娜，王宇，等.基于16S rRNA技術與代謝組學探究茵陳蒿湯治療非酒精性脂肪肝的作用機制[J].中華中醫藥雜志，2019，34（5）：1908-1913.

[49]唐標，肖新云，劉又嘉，等.降脂理肝湯對高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝大鼠腸道微生物及酶活性的影響[J].應用與環境生物學報，2016，22（3）：442-445.

[50]周昕.黃連吳茱萸等比配伍對高脂模型大鼠膽固醇代謝相關基因及腸道菌群的影響[D].成都：成都中醫藥大學，2018.

[51]方晶.基于腸道菌群對腸粘膜機械屏障影響探討大黃澤瀉湯治療NAFLD機制的研究[D].南京：南京中醫藥大學，2018.

[52]Zhang Y，Tang K，Deng Y，et al.Effects of shenling baizhu powder herbal formula on intestinal microbiota in high-fat diet-induced NAFLD rats[J].Biomed Pharmacother，2018，102：1025-1036.

[53]Yin X，Peng J，Zhao L，et al.Structural changes of gut microbiota in a rat non-alcoholic fatty liver disease model treated with a Chinese herbal formula[J].Syst Appl Microbiol，2013，36（3）：188-196.

[54]Feng Q，Liu W，Baker S S，et al.Multi-targeting therapeutic mechanisms of the Chinese herbal medicine QHD in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease[J].Oncotarget，2017，8（17）：27820-27838.

（2019-08-28收稿 責任編輯：楊覺雄）