依達拉奉聯合rt-PA治療急性腦梗死患者的臨床效果及對出血性轉化的影響因素分析

邵寬河，邱朝霞，陳思靜

靜脈溶栓是臨床治療急性腦梗死(acute cerebral infarction， ACI)的首選方案，且盡早給予溶栓治療不僅有利于緩解癥狀[1-2]，還可改善預后。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)可溶解血栓，使閉塞血管再通，恢復腦組織血供[3-5]，但進行rt-PA治療需早期識別出血性轉化(hemorrhagic transformation， HT)高危患者。HT可導致病情急劇惡化，增加病死風險，多無特異性臨床表現，需經CT等影像學診斷[6]，但因HT可出現于ACI任何階段，從而限制了影像學檢查的應用。本研究觀察依達拉奉聯合rt-PA治療ACI的臨床效果，分析HT影響因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月—2019年5月惠州市第六人民醫院收治的符合納入及排除標準的70例ACI，根據治療方法的不同，分為觀察組與對照組，每組各35例。觀察組男19例，女16例；年齡42～85(62.62±6.67)歲；合并高血壓17例，冠心病4例，心房顫動8例。對照組男22例，女13例；年齡41～88(62.90±6.15)歲；合并高血壓15例，冠心病6例，心房顫動8例。兩組性別、年齡、基礎疾病比較均無統計學差異(P>0.05)，具可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合ACI相關診斷標準[7]，并經CT、MRI等影像學檢查確診；②符合溶栓治療適應證，且發病4.5 h內得到救治；③入組前未行溶栓、抗凝等其他治療；④臨床資料完整；⑤患者及家屬知情同意并簽署知情同意書，且依從性好。排除標準：①有顱內出血或出血征象；②合并嚴重高血壓；③存在溶栓治療禁忌證。

1.3治療方法 對照組將0.6～0.9 mg/kg的rt-PA(勃林格殷格翰公司，國藥準字S20020034)加入100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，其中10%的溶液在1 min內經靜脈推注，90%的溶液于1 h內經靜脈泵滴注，rt-PA總劑量≤90 mg/d，24 h后復查凝血功能、頭顱CT，排除出血后給予拜阿司匹林腸溶片(拜爾醫藥保健有限公司，國藥準字J20160684)200 mg/d，連續口服14 d。在對照組治療的基礎上，觀察組聯合依達拉奉(揚州制藥有限公司，國藥準字H20110007)，即30 mg依達拉奉溶于100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，于0.5 h內經靜脈滴注、2/d，連續應用7 d。根據治療期間MRI檢查結果，以SWI腦梗死區域或邊緣有點狀、線狀、團狀低信號且T1WI腦梗死區域有低信號斑片狀或高信號團片狀病灶即為HT[8]，并以此為分組依據,分為HT亞組和非HT亞組。

1.4觀察指標 評估治療前及治療后1、3個月神經功能及日常活動能力,記錄性別、年齡、基礎疾病(高血壓、冠心病、心房顫動)、溶栓時間(發病至開始進行溶栓的時間)、溶栓前美國國立衛生研究院神經功能缺損評分(NIHSS)[5]、血鈉、空腹血糖、超氧化物歧化酶(SOD)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)、S100β等資料，分析影響HT發生的危險因素。

采用NIHSS[5]評估神經功能，NIHSS分值越高表示神經功能缺損程度越嚴重；采用Barthel指數(BI)評估日常活動能力，BI分值越高表示日常活動能力越好；采用全自動生化分析儀檢測血鈉、空腹血糖水平；利用比色法檢測SOD水平，試劑盒購自上海滬震實業有限公司；使用酶聯免疫吸附法檢測TNF-α、S100β水平，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司。

2 結果

2.1NIHSS、BI比較 兩組治療前NIHSS、BI比較差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組治療后1、3個月的NIHSS下降，BI升高，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后1、3個月的NIHSS下降，觀察組治療后1、3個月及對照組治療后3個月的BI升高，差異有統計學意義(觀察組：t=6.548、P<0.001，t=11.258、P<0.001，t=3.057、P=0.003，t=7.361、P<0.001；對照組：t=4.201、P<0.001，t=9.789、P<0.001，t=7.247、P<0.001)；與本組治療后1個月比較，兩組治療后3個月的NIHSS下降，BI升高，差異有統計學意義(觀察組：t=4.453、P<0.001，t=4.866、P<0.001；對照組：t=6.678、P<0.001，t=4.540、P<0.001)。見表1。

表1 采用不同治療方法的急性腦梗死兩組NIHSS、BI比較分)

注：觀察組予重組組織型纖溶酶原激活劑聯合依達拉奉治療，對照組予重組組織型纖溶酶原激活劑治療；NIHSS指美國國立衛生研究院神經功能缺損評分，BI指Barthel指數；與本組治療前比較，bP<0.01；與本組治療后1個月比較，dP<0.01

2.2影響HT發生的單因素分析 本研究23例發生HT，47例未發生HT。與非HT亞組比較，HT亞組年齡、溶栓時間、溶栓前NIHSS、空腹血糖、S100β、TNF-α水平升高,SOD水平及聯合依達拉奉所占比例下降，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

2.3影響HT發生的多因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥68歲、溶栓時間≥248 min、溶栓前NIHSS≥7分、空腹血糖≥6.7 mmol/L、SOD≤63 mmol/L、TNF-α≥121 ng/L、S100β≥1.6 μg/L及未聯合依達拉奉均是HT發生的獨立影響因素(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表2 影響急性腦梗死患者發生HT的單因素分析

注：HT指出血性轉化，NIHSS指美國國立衛生研究院神經功能缺損評分，SOD指超氧化物歧化酶，TNF-α指腫瘤壞死因子-α

表3 影響急性腦梗死患者發生HT的多因素Logistic回歸分析

注：HT指出血性轉化，NIHSS指美國國立衛生研究院神經功能缺損評分，SOD指超氧化物歧化酶，TNF-α指腫瘤壞死因子-α

3 討論

ACI是供應腦部血管發生動脈粥樣硬化或血栓形成導致管腔狹窄甚至閉塞的腦損傷疾病，其治療關鍵在于及早恢復腦血流灌注[9]。rt-PA可激活纖溶酶原，促進纖維蛋白溶解，進而使閉塞血管再通并恢復腦組織壞死區域的血液灌注，最終達到挽救缺血半暗帶神經元損傷、改善預后的目的。本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組治療后1、3個月NIHSS降低，BI升高，差異有統計學意義,提示觀察組神經功能缺損恢復及日常活動能力提高更顯著，表明聯合依達拉奉治療ACI的臨床效果更佳。機體在遭受有害刺激下發生氧化應激[10-11]，導致氧自由基(OFRs)增加，而OFRs直接攻擊脂質、蛋白質、核酸等物質，導致細胞膜結構破壞、蛋白質降解，最終使細胞崩解，因此，OFRs清除劑可起到腦保護作用。依達拉奉主要成分是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可調節單胺類物質代謝(包括腎上腺素、兒茶酚胺等)，抑制脂質過氧化，上調內皮型一氧化氮合酶，起到保護血管內皮細胞的作用，同時可抑制凋亡誘導基因而促進凋亡抑制基因[12-13]，從而改善神經癥狀，恢復日常活動能力。

然而，溶栓治療具有兩面性，其在促進腦供血恢復的同時也增加了HT發生風險[14]。HT是指梗死腦組織出血，雖然HT的發生并不都意味著不良結局，但增加了神經功能損傷程度及病死風險，是臨床醫師面臨的并發癥之一[15-16]。影像學檢查是確診HT的金標準，也是目前監測HT演變的唯一方式，如果ACI患者溶栓前已經發生HT、治療過程中出現HT及預測有發生HT的可能，均是溶栓治療禁忌證。治療前已存在或治療過程中出現HT均可通過影像學檢查確診，但準確預測HT的發生風險仍是當前醫學界需要攻克的難題。本文結果顯示，年齡≥68歲、溶栓時間≥248 min、溶栓前NIHSS≥7分、空腹血糖≥6.7 mmol/L、SOD≤63 mmol/L、TNF-α≥121 ng/L、S100β≥1.6 μg/L及未聯合依達拉奉均是HT發生的獨立影響因素。高齡患者神經恢復功能減弱，行溶栓治療更易出現腦出血；溶栓時間越長則患者缺血持續時間越長，進而導致血管、基底膜、血管外基質等破壞越明顯，出血發生的可能性也就越高；溶栓前NIHSS可反映病情嚴重程度，得分越高表示患者病情越嚴重；空腹血糖升高則導致梗死部位組織細胞的無氧代謝能力加強，使OFRs生成增多并損傷血腦屏障，導致HT發生風險增加；SOD屬于OFRs清除劑，TNF-α可反映炎癥反應，SOD水平下降、TNF-α水平升高表示機體氧化應激反應、炎癥反應激烈，與動脈粥樣硬化、血栓形成息息相關[17-18]；S100β是由膠質細胞分泌的鈣結合蛋白，是反映腦損傷程度的特異性蛋白[19]。因此，對于溶栓時間、溶栓前NIHSS、空腹血糖、TNF-α、S100β水平較高而SOD水平較低的ACI患者，臨床醫師應謹慎選擇溶栓治療，并且在進行溶栓治療的同時積極預防HT的發生。

綜上所述，依達拉奉聯合rt-PA治療ACI能有效改善神經功能缺損，提高日常活動能力，臨床效果較好，并且在溶栓前及溶栓過程中，結合患者年齡、溶栓時間、溶栓前NIHSS及血液生化相關指標以積極預防HT的發生。