妊娠相關乳腺癌7例臨床分析

羅蒙瑤 王婷婷 李和江

妊娠相關乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer,PABC）是指在妊娠期或產后1年內確診的原發性乳腺癌，在孕產婦中發病率為1/10 000～1/3 000，約占妊娠相關腫瘤總數的21%[1]。近年來隨著女性首次分娩年齡的推遲及乳腺癌發病率的升高，PABC患者數量不斷增多[2]。但由于妊娠期和哺乳期的特殊性常常導致臨床診治延誤，且診療過程可能涉及胎兒因素，診治相對困難。本研究回顧性分析杭州市第一人民醫院2017年1月至2019年6月收治的7例PABC患者臨床資料，并結合相關文獻探討PABC的臨床特點、診治方法和母兒結局，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組7例PABC患者年齡24～32歲，平均29歲；確診時處于妊娠期5例（妊娠早期1例，妊娠中期3例，妊娠晚期1例），哺乳期2例。其中6例因乳腺無痛性腫物就診（腫塊直徑2.0～8.0cm），另1例因哺乳期乳房腫痛就診。7例患者通過彩超等輔助檢查協助診斷，其中6例通過穿刺細胞學檢查確診，另1例通過腫物切除活檢確診。就診延誤時間為2周～48個月，平均延誤就診9個月。7例患者均為浸潤性導管癌，其中4例為三陰型，3例為Luminal B型。

1.2 治療 1例妊娠早期患者行乳腺癌保乳手術后發現早孕，行人工流產術后再行放化療。3例妊娠中期患者中1例接受孕中期乳腺癌保乳手術及孕晚期化療，放療推遲分娩后；另2例僅接受孕中晚期新輔助化療。3例妊娠中期患者均于近足月（孕36～37周）剖宮產終止妊娠，分娩后繼續完成化療，其中2例接受新輔助化療患者完成化療后行乳腺癌改良根治術。1例孕晚期患者拒絕所有對胎兒有潛在危害的診治，于孕31+周行剖宮產術終止妊娠后治療乳腺癌。2例哺乳期患者，予藥物退奶停止哺乳，新輔助化療后行乳腺癌改良根治術。7例患者中，雌激素受體（ER）、孕激素（PR）均陽性者 3例，于終止妊娠后行內分泌治療；人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性者3例，于終止妊娠后行靶向治療。具體見表1。

1.3 結果 患者術后TNM臨床分期：Ⅱa期2例（28.6%），Ⅱb期 2例（28.6%），Ⅲa期 1例（14.3%），Ⅲb期 1例（14.3%），Ⅳ期1例（14.3%）；術后病理證實淋巴結轉移者1例。共分娩新生兒6例：5例妊娠期患者中早期人工流產1例，足月剖宮產1例，早產剖宮產3例；2例哺乳期患者足月自娩。7例患者隨訪11～32個月，平均23個月。第5例患者剖宮產后行新輔助化療后評估疾病進展，行乳腺癌根治術并術后放化療，治療10個月后出現全身多發轉移，治療15個月后死亡。第7例患者乳腺癌根治術后12個月發現胸壁復發，行腫物切除術后繼續行靶向治療，隨訪12個月未見復發。余5例隨訪至今未見復發轉移。6例新生兒隨訪7～33個月，平均23個月，發育良好未見后遺癥。

2 討論

2.1 PABC的臨床特點 PABC早期常表現為乳腺局部增厚或無痛性腫塊，少數伴乳頭溢液，由于妊娠哺乳期腺體增生、結節增多及密度增大，易導致臨床觸診不滿意，同時顧及胎兒因素延誤影像學檢查和有創操作，常使診斷延遲使疾病進展至晚期，平均延遲1～13個月[3]。Suleman等[4]一項回顧性研究證實PABC確診時腫瘤體積更大，分期晚，淋巴結轉移率高，受體陰性率高，預后差。PABC的病理類型與普通乳腺癌相似，主要是浸潤性導管癌（78%～88%），組織學分級高，腫瘤易侵襲[3]。本組7例均為浸潤性乳腺癌，分期以Ⅱ、Ⅲ期為主，三陰型占4/7，平均延誤就診9個月，其中2例患者治療過程中出現不良結局，預后差，與文獻報道相符。

表1 7例PABC患者臨床特點、孕期治療及妊娠結局

2.2 PABC的診斷 PABC的篩查手段主要包括乳腺超聲、鉬靶、MRI；確診手段主要為空芯針穿刺和腫塊切除活檢[5-6]。（1）超聲診斷PABC具有高敏感性和特異性，尤善于區別囊實性病變，且無輻射，是妊娠期婦女的首選[5]。（2）妊娠哺乳期乳腺密度增大導致乳腺鉬靶靈敏度降至86%，但其有助于排除雙側和多中心疾病，腹部遮擋后胎兒暴露的輻射量約為0.4mGy，低于孕期最小致畸閾值50mGy，超聲懷疑乳腺癌時需行鉬靶檢查[6-7]。（3）乳腺MRI的釓對比劑與后代風濕病、炎癥性或浸潤性皮膚病及死胎等有關，故不建議妊娠期患者行乳腺MRI[8]。釓可通過乳汁排泄，哺乳期患者行乳腺MRI后需停止哺乳24h[9]。(4)臨床和影像學高度懷疑時可行空芯針穿刺，靈敏度為90%，術后乳瘺少見，哺乳期患者應停止哺乳并排空乳汁后檢查，取材不滿意時可再行腫塊切除活檢[5]。本組7例中空芯針穿刺確診6例，腫塊切除活檢確診1例。

2.3 PABC的治療 Amant等[5]指出不建議常規行治療性終止妊娠，乳腺癌的治療可與繼續妊娠同時進行。終止妊娠不能改善患者預后，甚至有其不利性[5，9]。人絨毛膜促性腺激素對乳腺上皮細胞和乳腺癌細胞有誘導細胞分化、細胞凋亡和生長抑制作用，全程妊娠可使細胞分化完全，人為終止使激素驟降可能使細胞更易受影響[10]。但孕早期發現的晚期腫瘤和預后不良的患者可考慮終止妊娠以免延誤診治[9]。本組中1例患者因其他原因行早期人工流產，余4例妊娠期患者選擇繼續妊娠。

妊娠期乳腺癌患者選擇性早產率高，醫源性分娩應限于35～37周的晚期早產,分娩方式以剖宮產為主[2，6]。孕期癌癥治療有利于延長孕周，減少醫源性早產能改善新生兒和長期兒科結局，但產前化療暴露可能增加新生兒并發癥，如小于胎齡等[11]。本組5例妊娠期患者中除1例早期人工流產外，足月剖宮產1例，近足月早產2例，31周早產1例，新生兒出生體重均與胎齡相符。

Amant等[5]同時指出PABC患者的治療應基于普通乳腺癌的標準治療，結合孕周、腫瘤類型、分期及患者意愿等綜合考慮[5]。手術治療是首選，乳腺和腋窩手術可在妊娠任何階段實施，優選于孕中期，乳腺癌改良根治術是標準術式[5，9]。研究發現PABC患者行改良根治術與保乳術并術后放療預后無明顯差異[12]。妊娠末3個月滿足保乳手術條件的患者可選擇保乳手術，放療延遲至產后，但不應超過術后6個月[6，12-13]。前哨淋巴結活檢能避免不必要的全腋窩解剖，可以在孕期安全進行，放射性核素99mTc作為示蹤劑導致胎兒暴露的輻射量約為0.45mGy，藍色染料因致畸及過敏禁用[5]。大部分麻醉藥物對胎兒是安全的，圍術期需預防處理缺氧、低血壓、感染、疼痛、血栓等事件發生[5]。本組中2例于孕期行保乳手術，1例為孕27周，放療推遲至產后，另1例為孕4周，放棄胎兒后行術后放療，余5例為產后行乳腺癌改良根治術。

其次，孕期的新輔助或輔助化療可作為妊娠期乳腺癌治療的一種方式[5]。孕早期化療致畸率達10%～20%，歐洲ESMO指南指出化療可在孕14周后進行，胎兒畸形率與一般人群相當（約3%）[9，14]。以蒽環類為基礎的化療方案是妊娠期患者的首選，可使用的方案包括FEC（氟尿嘧啶+表阿霉素+環磷酰胺）、EC（表阿霉素+環磷酰胺）、FAC（氟尿嘧啶+多柔比星+環磷酰胺）、AC（多柔比星+環磷酰胺）和T單藥（紫杉醇或多西紫杉醇）[13]。研究發現產前暴露于蒽環類化療的新生兒隨訪≥18個月，未見明顯心臟毒性[15]。妊娠期血容量、腎小球濾過率及肝酶活性增加等生理改變會導致化療藥物最大濃度降低，濃度-時間曲線下面積減小，但化療效果并無惡化，仍建議根據實際體重制定給藥劑量[5，9]。為避免母兒骨髓抑制及減少胎兒的藥物積累，最后一次化療和分娩時間應間隔3周以上[5]。孕37周后隨時可能自發分娩，故孕35周后不建議化療[6]。本組孕期化療3例，均在孕14～35周內，化療方案包括EC、AC、T單藥，產后新生兒隨訪至今未見心臟異常。

放療對胎兒潛在致畸及致死，故建議推遲至終止妊娠后[6]。孕期使用他莫昔芬可能導致胎兒顱面部畸形、兩性畸形等，因此推薦產后行內分泌治療[13]。曲妥珠單抗易導致孕中晚期羊水過少或無羊水，歐洲ESMO指南禁止孕期行靶向治療[13]。哺乳期行化療、內分泌、靶向治療時均應停止哺乳，放療非哺乳絕對禁忌，可健側哺乳，否則易發生乳腺炎或皮膚潰爛等[9]。本組中均為終止妊娠后行放療、內分泌、靶向治療。

2.4 PABC的預后 一項Meta分析證實，PABC患者總生存期更短，復發風險高，尤其是哺乳期乳腺癌患者[16]。PABC預后不良可能與腫瘤生物學特性、免疫應答、乳腺組織重塑、妊娠哺乳期微環境有關[17]。Choi等[17]研究表明乳腺癌治療后妊娠并不影響總體生存率，本院收治的1例乳腺癌根治術后6年再次妊娠患者近日足月順產，未見腫瘤復發及轉移。本組中1例患者治療15個月后因腫瘤轉移死亡，1例患者術后12個月胸壁復發；余未見復發轉移，但仍需長期隨訪。

綜上所述，PABC因妊娠哺乳期的生理性特點，常導致診治延誤，預后較差。不建議妊娠期患者治療性終止妊娠，PABC患者治療原則與普通乳腺癌相似，孕期可行手術或選擇性化療治療癌癥，盡量延長孕周至孕35～37周剖宮產終止妊娠。