美國藥品注冊申請人合規管理機構設置情況及對我國的啟示

姚怡 趙艷蛟 凡馨 陳永法

中圖分類號 R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）12-1414-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.02

摘 要 目的：為進一步完善我國藥品注冊申請人合規管理機構設置提供借鑒。方法：系統介紹和分析美國藥品注冊申請人合規管理機構的設置情況、職能配置以及運行機制，并為完善我國藥品注冊申請人合規管理機構設置提出建議。結果與結論：美國藥品注冊申請人合規管理機構包括2個層級：在FDA局長辦公室層級，合規政策委員會負責確保所有合規政策在FDA監管領域內的實施具有一致性;在藥品審評和研究中心以及監管事務辦公室層級，合規管理職能主要由藥品審評和研究中心下設的新藥辦公室、仿制藥辦公室、合規辦公室、溝通辦公室，以及監管事務辦公室下設的政策與風險管理辦公室、合規辦公室、生物學研究監測辦公室和藥品質量辦公室共同承擔，其工作職責包括制定合規文件與合規程序，開展合規教育、合規指導、合規檢查，并對違規行為進行處罰等。在藥品注冊申請提交前階段，溝通辦公室的合規教育職能以及新藥辦公室/仿制藥辦公室的合規指導職能發揮著重要作用;在提交申請階段，新藥辦公室/仿制藥辦公室負責申報資料合規審查;在審評申報資料階段，審評和研究中心的新藥辦公室/仿制藥辦公室、合規辦公室通過與監管事務辦公室的合規辦公室、生物學研究監測辦公室和藥品質量辦公室的協作來確保申報資料合規。我國藥品注冊申請人合規管理機構設置還處于初步探索階段，建議可借鑒美國相關經驗，建立多層級的合規管理組織架構、設置獨立的合規教育部門、加強審評部門與合規檢查部門的協作，以進一步提升我國藥品注冊申請人的合規管理水平。

關鍵詞 合規管理機構;藥品注冊;申請人;美國;中國

Establishment of Drug Registration Applicant Compliance Management Organizations in the United States and Its Enlightenment to China

YAO Yi，ZHAO Yanjiao，FAN Xin，CHEN Yongfa（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide reference for further improving the establishment of drug registration applicant compliance management organizations in China. METHODS： Through introducing and analyzing the establishment， responsibility configuration and operation mechanism of drug registration applicant compliance management organizations in the United States， the suggestions were put forward for improving the establishment of drug registration applicant compliance management institutions in China. RESULTS & CONCLUSIONS： There were two levels of compliance management organizations for drug registration applicant in the United States; at Office of the Commissioner of FDA level， the Compliance Policy Council was responsible for ensuring consistency in the implementation of all compliance policies in the FDA regulated area; at the level of Center for Drug Evalution and Research（CDER） and Office of Regulatory Affairs（ORA）， the compliance management function was mainly undertaken by Office of New Drugs（OND）， Office of Generic Drugs（OGD）， Office of Compliance（OC） and Office of Communication（OCOMM） under CDER， as well as Office of Policy and Risk Management（OPRM）， OC， Office of Bioresearch Monitoring Operations（OBIMO） and Office of Pharmaceuticl Quality Operations（OPQO）under ORA， which were responsible for developing compliance documents and procedures， carrying out compliance education， compliance guidance， compliance inspection and punishment for violations. Before submission stage of drug registration application， the compliance education function of OC and the compliance guidance function of OND/OGD played an important role; in the application submission stage， OND/OGD was responsible for the compliance review of application materials; in the stage of reviewing the application materials， OND/OGD and OC of CDER ensured drug compliance through collaboration with OC， OBIMO and OPQO of ORA. The establishment of drug registration compliance management institutions in China was still in the preliminary exploration stage. It is suggested that China can learn from the relevant experience of the United States， establish a multi-level organization structure， set up an independent compliance education department， and strengthen the cooperation between evaluation department and compliance inspection department， and to improve the level of compliance management of drug registration applicants in China.

KEYWORDS ? Compliance management organization; Drug registration; Applicant; The United States; China

藥品注冊是藥品監督管理的源頭，其審評審批結果將作為后續藥品管控的基礎和依據，在維護公眾用藥安全方面發揮著關鍵性作用[1]。藥品注冊申請人作為藥品注冊的行為主體之一，其行為的合規性決定了上市藥品的安全性和有效性。近年來，藥品注冊申請人重復申報等不合規現象已得到了有效改善，但仍然存在研發數據和申報資料不真實、不完整，申報資料與實際操作不一致等不合規問題，對上市藥品安全性和有效性的控制管理工作造成了一定影響[2]。2017年12月，我國藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）成立了合規處，以強化對藥品注冊申請人的合規管理，這意味著我國開始構建專業化的藥品注冊申請人合規管理體系。美國FDA作為全球藥品監管機構的領先者，自1938年起就對藥品注冊申請人實施合規管理，目前已經形成了多層級、專業化的合規管理機構體系。本研究擬通過介紹、分析美國FDA藥品注冊申請人合規管理機構的設置情況、職能配置及其運行機制，為我國進一步完善藥品注冊申請人合規管理機構設置提供借鑒。

1 美國藥品注冊申請人合規管理機構設置的基本情況

美國藥品注冊相關工作主要由FDA藥品審評和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、生物制品審評和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）和監管事務辦公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）共同負責。其中，CDER負責處方藥和非處方藥的監管，包括仿制藥和治療用生物制品;CBER負責生物制品的監管，包括疫苗、血液與血液制品、細胞、組織和基因治療藥物;ORA負責上述受監管產品的現場檢查工作。由于大部分人用藥品監管工作由CDER負責，且CBER合規管理機構設置與CDER類似，下文主要對CDER和ORA合規管理機構設置的基本情況進行介紹。

美國FDA藥品注冊申請人合規管理組織架構在機構設置和職能分工方面具有較強的針對性。根據各合規管理部門的職權大小和管理范疇不同，可以將FDA藥品注冊申請人合規管理組織架構分為兩個層級：（1）在FDA局長辦公室（Office of the Commissioner，DCA）層級，合規政策委員會（Compliance Policy Council，CPC）負責確保所有合規政策在FDA監管領域內的實施具有一致性;（2）在CDER和ORA層級，合規管理職能主要由CDER下設的新藥辦公室（Office of New Drugs，OND）、仿制藥辦公室（Office of Generic Drugs，OGD）、合規辦公室（Office of Compliance，OC）和溝通辦公室（Office of Communications，OCOMM），以及ORA下設的政策與風險管理辦公室（Office of Policy and Risk Management，OPRM）、OC、生物學研究監測辦公室（Office of Bioresearch Monitoring Operations，OBIMO）和藥品質量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality Operations，OPQO）共同承擔，詳見圖1。

1.1 DCA層級

在DCA層級，CPC負責審議FDA的合規政策，以確保FDA所有監管領域內實施的合規政策具有一致性，并負責督促合規政策的日常實施。CPC的具體職責包括：查找、確定和解決存在沖突的合規政策;識別、修訂或清除過時的合規政策;確定是否需要制定新的合規政策等[3]。CPC主要由FDA高級合規官員組成，包括來自CDER、CBER、ORA的高級合規官員，經委員會同意，也可以邀請其他專家參加。

1.2 CDER和ORA層級

1.2.1 CDER

（1）OND/OGD。OND/OGD的合規管理職能主要為合規指導和合規審查。OND/OGD負責在提交注冊申報資料前為申請人提供藥品注冊申報資料方面的合規指導;另有監管項目經理負責審查申請人申報材料是否合規。

（2）OC。OC的工作目標為盡量避免消費者暴露在不安全、無效和質量不可靠的藥品風險中，以促進和保護公眾健康。其具體職責包括：計劃、制定以患者為中心和以風險為基礎的合規和執法政策與措施，以確保藥品的安全性、有效性和質量可控性，并負責對標準進行統一解釋;領導和監督人用藥品執法和合規政策與標準的制定;向中心主任和其他機構官員報告人用藥品監管可能存在的風險;執行高層決策，監督績效，并指導組成部門的戰略和運營;設計和制定內部程序和流程以保障工作質量，并監督程序的實施和持續改進情況[4]。該辦公室下設機構中與藥品注冊相關的主要有生產質量辦公室（Office of Manufacturing Quality，OMQ）和科學調查辦公室（Office of Scientific Investigations，OSI）。OMQ根據ORA現場檢查報告和FDA內部研究者收集的信息來評估藥品生產企業的合規情況;OSI則負責確保CDER管制的藥品、治療用生物制品和生物類似藥具有可靠的安全性和有效性，其具體職責詳見表1。

（3）OCOMM。OCOMM下設藥品信息部（Division of Drug Information，DDI），負責通過傳統渠道和社交媒體等方式不定期為申請人提供關于藥品研發、臨床試驗、生產和提交申報材料方面的法律法規、政策、指南和程序等信息，并向申請人提供相關合規教育或培訓[5]。

1.2.2 ORA

ORA通過最大限度保障FDA監管產品的合規性，將與這些產品相關的風險降至最低，來保護患者權益、促進公共健康。ORA負責監督、檢查、執法，確保受監管企業遵守FDA的法律和規章。其合規管理職能如下：制定合規文件體系，包括制定合規政策和監管程序，以及與CDER合作制定合規政策指南;檢查受監管企業的合規性，并對不合規企業采取監管行動;就監管項目的實施、正在出現的問題、規章和合規政策事務，向FDA提供建議和協助;通過與CDER合作來實施政策、項目和程序，從而促進制藥企業合規;為企業提供信息，以促進企業自愿合規[6]。ORA下設合規管理部門的職責見表2。

通過上述分析可知，美國FDA藥品注冊申請人合規管理機構主要承擔以下合規管理職能：①制定合規文件，包括合規政策和標準、合規計劃、合規指南等;②制定合規程序和流程，監督程序實施情況并持續改進;③為申請人提供合規教育或指導，以促進申請人自愿合規;④開展合規檢查，并對違規行為采取相應處罰措施。

2 美國藥品注冊申請人合規管理機構的運行機制

美國FDA藥品注冊申請人合規管理依賴于多個部門的業務合作。CDER的OC與ORA的OPRM、OC合作制定藥品注冊合規政策，例如申請完整性政策（Application integrity policy，AIP）[7]、生物研究監測計劃（Bioresearch monitoring program，BIMO）[8]、臨床研究員資格取消程序（Clinical investigators disqualification proceedings）[9]等，并將上述政策提交至CPC審議，審議通過后方可發布。為了確保各項合規政策有效落實，申請人需深入理解其在藥品注冊程序中應遵守的規定，合規管理機構在藥品注冊各個階段采取了不同的合規管理舉措，以確保申請人各項申報行為符合要求，具體運行機制見圖2。

2.1 提交申請前階段

在提交申請前階段，DDI的合規教育職能以及審評部門（OND/OGD）的合規指導職能發揮著重要作用。為了規避申請人不了解藥品注冊申報程序、提交的申報材料不完整、不了解最新法規政策等合規風險，DDI通過制定CDER中小企業和行業援助（Small business and industry assistance，SBIA）計劃為中小企業和相關行業人員提供有關藥品研發和監管的信息，確保中小企業和相關行業人員可以找到需要的合規資源。該部門通過直接通信服務、網絡研討會、現場會議和研討會、CDERLearn、Small biz buzz和CDER small business chronicles等6種方式[10]（如表3所示）不定期為申請人提供有關藥品注冊法律法規、程序、指南、最新監管信息等方面的教育或培訓，以提高申請人的合規意識。

除此之外，申請人可以根據需求按照法律規定向審評部門提出召開注冊申報資料提交前會議的申請，以請OND/OGD提供關于藥品注冊申報資料的合規指導。在注冊申報資料提交前的會議中，申請人可以就準備提交的申報資料的格式和內容，包括數據的表達、數據集的結構、提交數據的可接受性、可適用的風險評估和風險防控策略、計劃提交申請的日期、應該提交哪些標簽信息和數據等與相關審評部門進行討論，并就申報資料中涵蓋的完整內容達成一致意見[11]。審評人員在會議中還將為申請人提供藥品注冊法律法規、程序方面的詳細解釋，以促進申請人主動遵守法律法規和藥品注冊的相關要求。

2.2 提交申請階段

在提交申請階段，監管項目經理負責申報資料的合規審查。FDA文件控制室工作人員在收到注冊申請后，將注冊申請分發至各審評部門。審評部門監管項目經理負責對申報資料進行合規審查。監管項目經理首先確定申請人費用繳納情況，如果申請人已經繳納要求的費用，監管項目經理將進行申報資料的核查，以確保申報資料的完整性并保證資料符合規章中關于格式、內容的要求及其他藥品注冊監管的要求。對于符合相關要求的注冊申請，監管項目經理將其分配給相應的審評人員進行科學審評。

2.3 審評申報資料階段

在審評階段，CDER的OND（或OGD）、OC通過與ORA的OBIMO和OPQO的協作來確保資料合規。進入正式審評程序后，OND/OGD將對注冊申報資料進行科學審評。在這一過程中，如果有需求，OC將參與審評，負責為非臨床研究、臨床研究、生產和產品質量相關合規問題提供整體指導和監督。在審評申報資料的同時，FDA將對申報資料中所涉及的所有機構進行合規檢查，以確證申報資料屬實和動態藥品生產質量管理規范（cGMP）執行狀況良好。合規檢查包括BIMO檢查和注冊批準前檢查。其中，FDA將其開展的GLP現場檢查和GCP現場檢查統稱為BIMO檢查，其主要通過現場檢查和數據審計的方式對非臨床試驗室、臨床研究機構、申辦人、合同研究組織、生物等效性實驗室以及倫理委員會進行監查[12];注冊批準前檢查主要是為了檢查藥品企業是否具有商業化大規模生產的能力，實際情況與注冊申報資料是否一致，以及申報資料中數據的真實性[13]。

BIMO檢查由CDER 的OC下設的OSI和ORA下設的OBIMO負責。審評部門根據申報資料審評情況提出合規檢查請求，OSI負責通知OBIMO對所參與的非臨床試驗室、臨床研究機構、申辦人、合同研究組織、生物等效性實驗室以及倫理委員會進行現場檢查。在檢查結束后，檢查人員會將檢查結果提交至OSI，該辦公室將對檢查結果進行分類并采取相關行政措施。如果沒有發現違規行為，將給出予以批準的建議;對于違規行為不是很嚴重、未對數據完整性或受試者安全造成嚴重影響的，將要求申請人采取糾正措施;如果發現諸多問題（例如數據作假），該辦公室將該現場檢查列入“官方行動標記（Official action indicated，OAI）”類別，并發送警告信或者“啟動取消資格進程和解釋機會的通知（Notice of initiation of disqualification proceedings and opportunity to explain，NIDPOE）”等。

注冊批準前檢查由CDER的OC下設的OMQ和ORA下設的OPQO負責。審評部門根據藥品審評情況提出批準前合規檢查請求，OMQ負責通知ORA的OPQO執行現場檢查。審評部門和OMQ可以派有經驗的審評人員加入檢查組，必要時也會邀請外部專家加入，這類人員的參與與否，主要由OMQ決定[14]。在檢查結束后，檢查人員會將檢查報告提交至OMQ，OMQ將根據檢查報告對申請人合規情況作出決定性建議，包括批準、建議藥品注冊申報暫不批準、發布警告信和不批準等。

3 對我國藥品注冊申請人合規管理機構設置的啟示

3.1 建立多層級的合規管理組織架構

我國負責藥品注冊管理的機構為國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA），其直屬單位CDE、食品藥品審核查驗中心及中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）分別負責藥品技術審評、研發和生產現場檢查以及檢驗工作。目前，我國還尚未構建系統的合規管理組織架構，僅有CDE下設的合規處負責藥品注冊申請人的合規管理，這難免導致CDE與食品藥品審核查驗中心、中檢院的合規管理工作脫節，出現合規管理漏洞。因此，建議我國可參考美國藥品注冊申請人合規管理組織架構設置，首先在NMPA層面的藥品注冊管理司設置合規管理委員會，全面負責藥品注冊申請人合規管理工作的開展，對CDE、食品藥品審核查驗中心及中檢院的合規管理工作進行統籌管理，負責研究制定合規政策，為下屬機構的合規管理開展提供宏觀指導;引導下屬機構合規管理活動開展;協調技術審評、查驗合規管理工作的銜接配合等。其次，分別在CDE、食品藥品審核查驗中心及中檢院內部設置合規處，負責參與制定合規政策、藥品注冊申報指南等;協助有關部門開展藥品研發、注冊現場的合規檢查等，并對申請人的不合規行為實施處罰。

3.2 設置獨立的合規教育部門

合規教育是加強申請人對相關法律法規、指南文件的理解，提高合規意識以及督促其主動合規的重要途徑。2005-2017年，CDE共為企業舉辦了93次藥品研發與評價有關的研討班。其中，2013年達到最高峰，為18次，2011年舉辦了17次;而自2014年舉辦了13次研討班之后，2015年舉辦研討班的次數下降到了3次;2016-2017年均未再開展相關培訓[15]。顯然，我國CDE對企業的培訓次數較少，這難免導致申請人不夠理解相關政策或技術指導原則等。因此，建議我國可借鑒美國的成功經驗，設置獨立的合規教育部門，通過現場培訓、網絡會議、現場研討會、網絡學習課程等多元化的教育方式，為藥品注冊申請人提供藥品研發、臨床試驗、生產和申報材料提交等相關法律法規、政策、指南和程序等方面的教育，以增強藥品注冊申請人對合規要求的理解。

3.3 加強審評部門與合規檢查部門的協作

合規檢查是我國藥品監管部門為促使藥品注冊申請人行為符合法律法規要求而采取的主要方法。但在開展合規檢查工作的過程中，仍存在合規檢查部門與審評部門工作銜接不到位的現象，致使審評與合規檢查的合力大打折扣，部分檢查結果未能準確反映實際情況。建議我國可以參考美國的相關做法，通過審評人員參與現場合規檢查的方式來加強審評部門與合規檢查部門的協作配合，加強雙方的溝通交流和信息共享，提高合規檢查對審評的支持力度。

4 結語

由上文分析可以看出，美國藥品注冊申請人合規管理機構涉及DCA層級和CDER、ORA層級，并設有OND、OGD、OPRM等多個部門協同負責藥品注冊申請人的合規管理事務。我國藥品注冊申請人的合規管理機構設置還處于初步探索階段，建議可借鑒美國的相關經驗，建立多層級的合規管理組織架構，并設置獨立的合規教育部門，以增強申請人對合規要求的理解;此外，還應加強審評部門與合規檢查部門的合作，提高合規檢查對審評的支持力度，從而提升我國藥品注冊申請人的合規管理水平。

參考文獻

[ 1 ] 張曉東，李連達.我國藥品注冊管理法規體系的形成及現狀思考[J].中國新藥與臨床雜志，2010，29（2）：155-158.

[ 2 ] 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心. 2017年度藥品審評報告[EB/OL].（2018-03-23）[2019-11-06]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=314402.

[ 3 ] FDA Compliance Policy Council. Staff manual guides general administration：volume Ⅲ：2000-3999[EB/OL].（2016-

01-19）[2019-11-06]. https：//www.fda.gov/media/95807/download.

[ 4 ] Center for Drug Evaluation and Research，Office of Compliance. Staff manual guides organizations and functions，volume Ⅰ：1000-1300：Center for Drug Evaluation and Research，Office of Compliance[EB/OL].（2014-09-26）

[2019-11-06]. https：//www.fda.gov/media/80340/down-

load.

[ 5 ] Center for Drug Evaluation and Research，Division of Drug Information. Staff manual guides organizations and functions：volume Ⅰ：1000-1300[EB/OL].（2011-08-07）[2019-