生血寧片治療腫瘤相關性貧血有效性和安全性的Meta分析

李春露 黃飛鴻 葉云 吳建明 鄒文俊

中圖分類號 R556.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）12-1494-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.16

摘 要 目的：系統評價生血寧片治療腫瘤相關性貧血（CRA）的療效和安全性，旨為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據、中國生物醫學文獻數據庫，收集生血寧片單用或聯合常規治療（試驗組）對比常規治療或空白對照（對照組）治療CRA的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫起至2019年7月。篩選文獻、提取數據并采用Cochrane干預措施系統評價手冊3.0.2提供的偏倚風險評估工具評價納入文獻質量后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入9項RCT，合計681例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后紅細胞計數[MD=0.62，95%CI（0.30，0.93），P=0.000 1]、紅細胞壓積水平[MD=6.12，95%CI（4.97，7.27），P<0.000 01]、血紅蛋白水平[MD=7.47，95%CI（5.29，9.66），P<0.000 01]、白細胞計數[MD=0.31，95%CI（0.12，0.50），P=0.001]、血小板計數[MD=3.06，95%CI（0.84，5.28），P=0.007]，功能狀態評分[MD=5.15，95%CI（2.79，7.51），P<0.000 1]、生存質量評分[MD=28.27，95%CI（19.27，37.28），P<0.000 01]均顯著高于對照組，不良反應發生率[RR=0.14，95%CI（0.03，0.76），P=0.02]顯著低于對照組。結論：生血寧片治療CRA的療效與安全性均較好。

關鍵詞 生血寧片;腫瘤相關性貧血;Meta分析;療效;安全性

Efficacy and Safety of Shengxuening Tablets in the Treatment of Cancer-related Anemia： A Meta-analysis

LI Chunlu1，HUANG Feihong2，YE Yun2，3，WU Jianming2，3，ZOU Wenjun1（1. School of Pharmacy， Chengdu University of TCM， Chengdu 611130， China; 2. School of Pharmacy， Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China; 3. Dept. of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Sichuan Luzhou 646000， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate efficacy and safety of Shengxuening tablets in the treatment of cancer-related anemia （CRA）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from the Cochrane Library， PubMed， Embase， CJFD， CSJD， Wanfang database and CBM， RCTs about Shengxuening tablets alone or combined with routine therapy （trial group） versus routine therapy or blank control （control group） in the treatment of CRA were collected from inception to July 2019. After literature screening and data extraction， quality evaluation of included literatures with system evaluation bias risk evaluation tool provided by Cochrane intervention measure system evaluation manual 3.0.2， Meta-analysis of the included literatures was carried out by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 9 RCTs involving 681 patients were included. Results of Meta-analysis showed that red blood cell count [MD=0.62， 95%CI（0.30， 0.93）， P=0.000 1]， hematocrit level [MD=6.12， 95%CI（4.97， 7.27）， P<0.000 01]， hemoglobin level [MD=7.47， 95%CI（5.29， 9.66）， P<0.000 01]， white blood cell count [MD=0.31， 95%CI（0.12， 0.50）， P=0.001]， platelet count [MD=3.06， 95%CI（0.84， 5.28）， P=0.007]， KPS score [MD=5.15， 95%CI（2.79， 7.51）， P<0.000 1]， quality of life score [MD=28.27， 95%CI（19.27，37.28）， P<0.000 01] after treatment in trial group were significantly higher than control group， while the incidence of ADR [RR=0.14， 95%CI（0.03， 0.76）， P=0.02] in trial group was significantly lower than control group. ?CONCLUSIONS： Shengxuening tablets have good efficacy and safety in the treatment of CRA.

KEYWORDS ? Shengxuening tablets; Cancer-related anemia; Meta-analysis; Efficacy; Safety

貧血是癌癥治療過程中常見的并發癥，患者腫瘤病理因素（如失血、溶血、骨髓受侵犯、缺鐵）與腫瘤治療因素（如化學藥物治療、放射治療等）均會不同程度地影響機體的造血功能，進而引發貧血[1]。目前，我國腫瘤相關性貧血（Cancer-related anemia，CRA）的發生率為37%～55%[2]，而接受放化療的癌癥患者貧血的發生率為70%～90%[3]，且隨著療程的延長，患者貧血的發生率越高，貧血程度越嚴重[4]。持續性貧血可引起心動過速、疲勞、呼吸障礙等多種癥狀，除影響癌癥患者的生存質量外，還會引起腫瘤組織乏氧，最終影響治療效果[5]。因此，及早發現、合理治療CRA已成為癌癥患者綜合治療的重要環節。

目前，CRA的治療主要包括輸血、注射重組人促紅細胞生成素（EPO）、補充鐵劑等[6-7]。輸血能快速地提高患者血紅蛋白（Hb）水平和血液氧轉運能力，因此將其運用于即將進行手術的晚期癌癥患者可以減少手術相關失血的發生[8]，但輸血具有的一定的急性和長期風險，可能會導致過敏反應、傳染病、免疫反應，嚴重者可引發血栓栓塞事件和死亡的發生[9-10]。EPO可用于治療癌癥患者的CRA，可通過刺激紅細胞（RBC）生成而達到目標Hb水平，減少輸血次數，提高造血反應能力[7];由于EPO受體分布廣泛，長期使用該藥易引發高血壓、血小板（PLT）減少、出血和癲癇發作等，血栓形成事件的發生風險也較高[11]。癌癥患者口服或者以腸胃外形式補充鐵劑可改善因RBC不足而導致的貧血[12]，但該方式易導致鐵過載，從而引發感染、胃腸道等不良反應[13]。

生血寧片是以蠶砂提取物為主要成分的薄膜衣片，是于1999年被國家藥品監督管理局批準用于臨床治療貧血的Ⅱ類中藥[14]。該藥具有益氣補血的功效，在臨床上主要用于治療缺鐵性貧血，其療效確切且無明顯的胃腸道不良反應[15-16]。近年來，雖然生血寧片用于治療CRA的研究較多[17-18]，但由于這些研究均為單個臨床試驗且樣本量較小，結論并不一致，因此難以確定其療效。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了生血寧片治療CRA的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 腫瘤病理因素或者腫瘤治療因素導致的貧血患者;均符合《血液病診斷及療效標準（第4版）》[19]中的相關診斷標準;無原發性血液系統疾病，但放化療后均有不同程度的貧血。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予生血寧片單用或聯合其他常規治療;對照組患者給予常規治療或空白對照;常規治療包括口服鯊肝醇片、利可君片以及輸注EPO、RBC。

1.1.4 結局指標 ①治療后RBC計數;②治療后Hb水平;③治療后紅細胞壓積（HCT）水平;④治療后白細胞（WBC）計數;⑤治療后PLT計數;⑥治療后功能狀態評分（KPS）;⑦治療后生存質量評分（QOL）;⑧不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 ①信息丟失或不完整的文獻;②未提及是否為RCT的文獻;③試驗組患者未服用生血寧片的文獻;④數據有明顯錯誤、質量較低的文獻;⑤綜述、病例報告或會議摘要;⑥非臨床試驗的文獻。

1.2 文獻檢索策略

參照系統綜述和Meta分析優先報告條目（PRISMA聲明）[20]和Cochrane干預措施系統評價手冊3.0.2[21]的要求，計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據、中國生物醫學文獻數據庫。中文檢索詞為“腫瘤”“癌癥”“化療”“放療”“貧血”“蠶砂提取物”“生血寧”“腫瘤相關性貧血”;英文檢索詞為“Tumor”“Cancer”“Chemotherapy”“Radiotherapy”“Anemia”“Silkworm feces extract”“Shengxuening”“Cancer-related anemia”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2019年7月30日。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者獨立按照納入與排除標準檢索并篩選文獻，對擬納入的文獻進行全文檢索及評價，仔細閱讀全文后提取信息，并進行核對;當意見不一致時，由第3位研究者參與討論后決定。提取資料包括第一作者、發表年份、患者例數、性別、年齡、癌癥類型、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

采用 Cochrane干預措施系統評價手冊3.0.2提供的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，具體包括：隨機序列產生;分配隱藏;對研究者和受試者實施盲法;研究結局盲法評價;結局數據的完整性;選擇性報告研究結果;其他偏倚來源;每個指標均分為 “低風險”“高風險”“不清楚”[21]。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。二分類變量采用風險比（RR）及其95%置信區間（CI）表示;連續變量采用均數差（MD）及其95%CI表示。采用I 2檢驗各研究間的異質性，若各研究間無統計學異質性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型進行分析。對結果的穩定性進行敏感性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共得到相關文獻789篇，根據納入與排除標準篩選標題和摘要后，進一步閱讀全文，最終納入文獻9篇 [22-30]，共計681例患者，其中試驗組342例、對照組339例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表1。

2.2 納入文獻質量評價結果

所有研究[22-30]均為RCT;1篇研究[23]明確說明使用隨機數字表法進行分組;所有研究[22-30]均未描述分配方案及結局數據的完整性，均未提及是否對研究者和受試者實施盲法、是否對研究結局盲法評價、是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療后RBC計數 4項研究[23，28-30]報道了治療后RBC計數。各研究間有統計學異質性（P=0.002，I 2=80%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后RBC計數顯著高于對照組[MD=0.62，95%CI（0.30，0.93），P=0.000 1]。

2.3.2 治療后HCT水平 3項研究[27-29]報道了治療后HCT水平。各研究間無統計學異質性（P=0.48，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后HCT水平顯著高于對照組[MD=6.12，95%CI（4.97，7.27），P<0.000 01]。

2.3.3 治療后Hb水平 7項研究[23-28，30]報道了治療后Hb水平。各研究無統計學異質性（P=0.10，I 2=43%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后Hb水平顯著高于對照組[MD=7.47，95%CI（5.29，9.66），P<0.000 01]。

2.3.4 治療后WBC計數 4項研究[22-25]報道了治療后WBC計數。各研究間無統計學異質性（P=0.45，I 2=0）。采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后WBC計數顯著高于對照組[MD=0.31，95%CI（0.12，0.50），P=0.001]。

2.3.5 治療后PLT計數 3項研究[24-26]報道了治療后PLT計數。各研究間無統計學異質性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后PLT計數顯著高于對照組[MD=3.06，95%CI（0.84，5.28），P=0.007]。

2.3.6 治療后KPS評分 2項研究[22，28]報道了治療后KPS評分。各研究間無統計學異質性（P=0.95，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后KPS評分顯著高于對照組[MD=5.15，95%CI（2.79，7.51），P<0.000 1]。

2.3.7 治療后QOL評分 2項研究[24-25]報道了治療后QOL評分。各研究間無統計學異質性（P=0.55，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后QOL評分顯著高于對照組[MD=28.27，95%CI（19.27，37.28），P<0.000 ?01]。

2.3.8 不良反應發生率 2項研究[22，25]報道了不良反應發生率。各研究間無統計學異質性（P=0.36，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應發生率顯著低于對照組[RR=0.14，95%CI（0.03，0.76），P=0.02]。

2.4 敏感性分析

以治療后RBC計數為指標進行敏感性分析，在逐一剔除納入的研究及改變效應模型后，異質性均未降低，剔除前后分析結果無顯著變化。

3 討論

貧血是癌癥患者治療過程中常見的又不可忽視的并發癥。在2019年對我國CRA的調查研究中發現，3 606例CRA患者中，有3 348例未給予抗貧血治療，且接受抗貧血治療的患者中治愈率低至7.16%[31]。對于CRA的治療，補鐵是非常重要的手段，但常規口服鐵劑在腸道中的生物利用度較低，且大量補鐵具有明顯的胃腸道應激反應[32]。靜脈鐵劑雖然能迅速補鐵，但補鐵過多易發生鐵過載，且癌癥患者對于靜脈給藥方式的可接受度較低[33]。因此，選擇一種高效、低量的口服鐵劑用于糾正早期CRA，既能阻止貧血程度加重，又能減輕鐵劑引發的胃腸道不良反應，提高癌癥患者的生存質量。

生血寧片的原料為從中藥蠶砂中提取得到糊狀葉綠素，通過將其結構中的鎂離子進行皂化、鐵代、絡合后，所得到的以鐵葉綠酸鈉和葉綠素衍生物為主要成分的混合物;其中，鐵葉綠酸鈉的結構與血紅素類似，可直接被小腸黏膜細胞吸收，能高效補充機體造血過程中所需的鐵元素[14-15];葉綠素衍生物具有促進骨髓造血、提升小鼠骨髓造血干/祖細胞比例水平的作用[34]。臨床研究證實，生血寧片治療貧血的療效優于其他傳統鐵劑，且對胃腸道刺激較小，長期服用不易引發鐵蓄積中毒[35-38]。

外周血中HCT、Hb、RBC水平/計數為貧血診斷指標[39]，且在貧血的鑒別診斷及治療中起著至關重要的作用[5]。本研究研究結果顯示，試驗組患者治療后HCT、Hb水平，RBC、WBC、PLT計數和KPS、QOL評分均顯著高于對照組，提示生血寧片可改善CRA患者的貧血癥狀、提高生存質量。安全性方面，試驗組患者不良反應發生率顯著低于對照組，提示生血寧片的安全性較好。

本研究的局限性為：（1）納入文獻質量不高，大部分研究隨機方法不明確，所有研究均未說明是否采用盲法;（2）樣本量較小，且所有研究僅限于我國人群，無法進行亞組分析;（3）納入文獻數較少，無法進行發表偏倚分析;（4）療程差異大，未進行亞組分析。故此結論尚有待更多高質量、大樣本的RCT進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] GASPAR BL，SHARMA P，DAS R. Anemia in malignancies：pathogenetic and diagnostic considerations[J]. Hematology，2015，20（1）：18-25.

[ 2 ] CHEN W，ZHENG R，BAADE PD，et al. Cancer statistics in China：2015[J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115- 132.

[ 3 ] 吳付兵，王明元，王康霞，等.腫瘤相關性貧血的研究進展[J].現代腫瘤醫學，2011，19（4）：825-828.

[ 4 ] 馬軍，王杰軍，張力，等.腫瘤相關性貧血臨床實踐指南：2015-2016版[J].中國實用內科雜志，2016，36（S1）：1-21.

[ 5 ] LUDWIG H，VAN BELLE S，BARRETT-LEE P，et al. The european cancer anaemia survey（ECAS）：a large，multinational，prospective survey defining the prevalence，incidence，and treatment of anemia in cancer patients[J]. Eur J Cancer，2004，40（15）：2293-2306.

[ 6 ] 美國國家綜合癌癥網絡. NCCN腫瘤臨床實踐指南：癌癥和化療誘導的貧血：2014.V3版[EB/OL].（2014-02-11）

[2019-08-07]. http：//m.medlive.cn/guide/1/5514.

[ 7 ] BOHLIUS J，WEINGART O，TRELLE S，et al. Cancer-related anemia and recombinant human erythropoietin-an updated overview[J]. Nat Clin Pract Oncol，2006，3（3）：152-164.

[ 8 ] KHORANA AA，FRANCIS CW，BLUMBERG N，et al.Blood transfusions，thrombosis，and mortality in hospitalized patients with cancer[J]. Arch Intern Med，2008，168（21）：2377-2381.

[ 9 ] SAHA S，KRISHNA D，PRASATH R，et al. Incidence and analysis of 7 years adverse transfusion reaction：a retrospective analysis[J]. Indian J Hematol Blood Transfus，2020，36（1）：149-155.

[10] LUDWIG H，AAPRO M，BOKEMEYER C，et al. Treatment patterns and outcomes in the management of anaemia in cancer patients in Europe：findings from the anaemia cancer treatment（ACT）study[J]. Eur J Cancer，2009，45（9）：1603-1615.

[11] GLEASON K，TIGUE C，YARNOLD P，et al. Recombinant erythropoietin（EPO）/darbepoetin（Darb）associated venous thromboembolism（VTE）in the oncology setting：findings from the research on adverse drug events and reports（RADAR）project[J]. Asco Meeting Abstracts，2007. DOI：10.1200/jco.2007.25.18_suppl.2552.

[12] MHASKAR R，WAO H，MILADINOVIC B，et al. The role of iron in the management of chemotherapy-induced anemia in cancer patients receiving erythropoiesis-stimulating agents[J]. Cochrane Database Syst Rev，2016. DOI：10.1002/14651858.CD009624.pub2.

[13] SIRVENT-PEDRE?O AE，ENR?QUEZ-ASCARZA R，REDONDO-PACH?N MD，et al. Adverse reaction to intravenous iron：hypersensitivity or secondary side effect？[J]. Nefrologia，2013，33（1）：148-149.

[14] 魏克民，浦錦寶，祝永強，等.蠶砂提取物研制中藥Ⅱ類新藥生血寧片[J].醫學研究雜志，2005，34（9）：20.

[15] 陳帆，劉微微，劉巧艷，等.生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血療效的Meta分析[J].中國藥房，2018，29（12）：1707- 1710.

[16] 駱丹東，傅小玲，王江潮.生血寧治療缺鐵性貧血的臨床療效與觀察[J].中華全科醫學，2015，13（2）：225-226、262.

[17] 黃飛鴻，朱林杰，李迪迪，等.生血寧片對環磷酰胺致貧血小鼠的作用及機制[J].中成藥，2016，38（6）：1205-1210.

[18] 陳云亮，錢伯初，王根才，等.生血寧片治療貧血模型鼠的實驗研究[J].湖北中醫藥大學學報，2005，7（1）：11-13.

[19] 沈悌，趙永強.血液病診斷及療效標準：第4版[M].北京：科學出版社，2018：1-33

[20] VRABEL M. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses[J]. Oncol Nurs Forum，2015，42（5）：552-554.

[21] 谷鴻秋，王楊，李衛. Cochrane偏倚風險評估工具在隨機對照研究Meta分析中的應用[J].中國循環雜志，2014，29（2）：147-148.

[22] 朱彤，饒井芬，任艷玲，等.生血寧片聯合鯊肝醇對腫瘤放化療患者白細胞數量及細胞免疫功能的影響[J].腫瘤藥學，2017，7（5）：572-575、609.

[23] 王巖，張磊.生血寧片治療腫瘤化療所致血細胞減少的臨床觀察[J].中國保健營養：臨床醫學學刊，2008，17（22）：45-47.

[24] 胡麗，趙建昌.生血寧片治療腫瘤相關性血細胞減少的臨床研究[J].醫學美學美容（中旬刊），2015（2）：295-296.

[25] 程輝，余丹，張婷，等.生血寧片治療腫瘤相關性血細胞減少的臨床研究[J].湖北中醫雜志，2008，30（1）：19-20.

[26] 張憲真，陳隨芹.生血寧片預防非小細胞肺癌患者化療外周血細胞下降的臨床觀察[J].中國保健營養：臨床醫學學刊，2009，18（9）：101-103.

[27] 江紅，吳德林，王培振，等.用生血寧片和促紅細胞生成素治療癌癥相關性貧血的效果觀察[J].當代醫藥論叢，2018，16（12）：166-167.

[28] 陳紅，曾恩泉.生血寧片治療腫瘤相關性貧血的臨床分析[J].川北醫學院學報，2014，29（1）：76-78.

[29] 馮義伶.生血寧片治療放療患者貧血的療效觀察[J].中國保健營養：臨床醫學學刊，2008，17（11）：38-39.

[30] 陳宇鵬，張家衡，柯有力.生血寧治療肺癌手術患者營養不良性貧血的臨床研究[J].中國保健營養：臨床醫學學刊，2008，17（7）：17-19.

[31] 宋正波，陸舜，馮繼鋒，等.中國腫瘤相關性貧血發生率及治療現狀的流行病學調查研究[J].中國腫瘤，2019，28（9）：718-722.

[32] 曠滿華，兒童缺鐵性貧血影響因素和鐵劑治療安全性的系統評價[D].衡陽：南華大學，2016.

[33] 王方海，趙維，陳建芳，等.補鐵劑研究進展[J].藥學進展，2016，40（9）：680-688.

[34] SURYAVANSHI S，SHARMA D，CHECKER R，et al.Amelioration of radiation-induced hematopoietic syndrome by an antioxidant chlorophyllin through increased stem cell activity and modulation of hematopoiesis[J].Free Radic Biol Med，2015. DOI：10.1016/j.freeradbiomed.

[35] 陳云亮，金建忠，丁春，等.生血寧片治療缺鐵性貧血165例[J].中國新藥雜志，2001，10（1）：57-59.

[36] 魏克民，裘維焰，浦錦寶，等.生血寧治療缺鐵性貧血的臨床研究[J].醫學研究雜志，1997，26（5）：5-8.

[37] 張磊，張文錦，金華，等.生血寧治療腎性貧血的有效性與安全性Meta分析[J].臨床腎臟病雜志，2015，15（6）：353-358.

[38] 高翔，付雯，劉敏，等.生血寧片對Beagle犬的長期毒性作用[J].武漢大學學報：醫學版，2017，38（6）：983-986.

[39] ABDEL-RAZEQ H，HASHEM H.Recent update in the pathogenesis and treatment of chemotherapy and cancer induced anemia[J]. Crit Rev Oncol Hematol，2020. DOI：10.1016/j.critrevonc.2019.102837.

（收稿日期：2020-01-14 修回日期：2020-04-30）

（編輯：陳 宏）