TKIs聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療成人費(fèi)成染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的Meta分析

隆耀瑩，徐柳月，唐曉瓊

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 400016

費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)是一組預(yù)后極差的惡性血液系統(tǒng)腫瘤。僅用標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的成年P(guān)h+ALL患者預(yù)后非常差。盡管誘導(dǎo)化療的完全緩解(CR)率高達(dá)90%，但緩解持續(xù)時(shí)間短，5年總體生存率(OS)不超過20%[1]。而異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是Ph+ALL有效的治療手段，尤其是首次CR狀態(tài)下移植，但移植后仍有39%的復(fù)發(fā)率和67%的病死率，長期生存率僅為38%[2]。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的出現(xiàn)使Ph+ALL的治療療效顯著改善[3]。研究報(bào)道，針對(duì)Ph+ALL，TKIs聯(lián)合化療CR率可達(dá)92%，4年總體生存率達(dá)38%，但復(fù)發(fā)率與病死率仍然較高[4]。而與TKIs聯(lián)合化療相比，TKIs聯(lián)合allo-HSCT治療使Ph+ALL患者的OS、無病生存率(DFS)均提高到75%[5]。因此，目前TKIs聯(lián)合allo-HSCT已經(jīng)成為治療Ph+ALL的一線方案。對(duì)于年齡大、由于無合適供者及移植費(fèi)用高等原因而無法進(jìn)行allo-HSCT的患者，自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)是否可以考慮作為一種替代治療方案？近年來，TKIs聯(lián)合auto-HSCT治療Ph+ALL的研究備受關(guān)注，有研究表明TKIs聯(lián)合auto-HSCT可以改善患者OS和DFS[6]。但與TKIs聯(lián)合allo-HSCT相比，TKIs聯(lián)合auto-HSCT治療Ph+ALL的作用和有效性仍存在爭議。本研究旨在探討TKIs聯(lián)合auto-HSCT與TKIs聯(lián)合allo-HSCT治療Ph+ALL的療效差異，為臨床醫(yī)生針對(duì)Ph+ALL患者制訂個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)、隊(duì)列研究，語種不限。

1.1.2研究對(duì)象 已確診為Ph+ALL的患者，年齡>15歲，國籍、種族不限。

1.1.3干預(yù)措施 (1)auto-HSCT組：TKIs聯(lián)合auto-HSCT。(2)allo-HSCT組：TKIs聯(lián)合allo-HSCT。

1.1.4觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)：OS、DFS、非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)TKIs聯(lián)合造血干細(xì)胞移植治療成人Ph+ALL的研究，檢索日期為建庫至 2019年6月30日。聯(lián)合主題詞與關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括“酪氨酸激酶抑制劑”“造血干細(xì)胞移植”“費(fèi)城染色體陽性”“急性淋巴細(xì)胞白血病”。英文檢索詞為“tyrosine kinase inhibitors” “hematopoietic stem cell transplantation” “philadelphia chromosome positive” “acute lymphoblastic leukemia”。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩選及資料提取。通過閱讀題目及摘要排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，閱讀全文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)一步篩選。如有分歧，征求第三方意見并通過討論解決。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對(duì)本研究非常重要的信息。提取的信息包括作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、疾病情況、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及方法學(xué)等內(nèi)容[7]。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用隊(duì)列研究評(píng)價(jià)工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表 (NOS)的8個(gè)給分條目和9個(gè)給分點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。

1.4統(tǒng)計(jì)分析 研究結(jié)果由 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)免費(fèi)提供的 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用固定效應(yīng)模型計(jì)算治療對(duì)結(jié)果影響的匯總估計(jì)值，即優(yōu)勢比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α= 0.10)結(jié)合I2對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，依據(jù)I2結(jié)果判斷使用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型。若P>0.1、I2<50%，認(rèn)為研究結(jié)果異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;如果P<0.1、I2≥50%，則認(rèn)為異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析異質(zhì)性的可能原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。最后使用漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，若圖形呈對(duì)稱的倒漏斗狀，則不存在偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索中文、英文共892篇文獻(xiàn)，通過剔除重復(fù)記錄152篇、閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩共513篇，剩余227篇供復(fù)篩。閱讀全文后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)222篇(綜述或其他無關(guān)研究、缺乏是auto-HSCT組或allo-HSCT組、研究對(duì)象無可用的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù))。最終5篇文獻(xiàn)納入評(píng)價(jià)[6,9-12]，均為隊(duì)列研究。文獻(xiàn)選取流程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的特點(diǎn) 納入的5篇研究共 872例Ph+ALL 患者，其中auto-HSCT組136例，allo-HSCT組736例。使用的TKIs包括伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼洛替尼、帕納替尼等。絕大多數(shù)患者在CR期行auto-HSCT或allo-HSCT。納入研究的基本特征見表1。

2.3各指標(biāo)分析結(jié)果

2.3.1OS 共5項(xiàng)研究報(bào)道了TKIs聯(lián)合auto-HSCT與TKIs聯(lián)合allo-HSCT的OS率，共納入患者872例，包括auto-HSCT組136例，allo-HSCT 組736例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究之間異質(zhì)性較低(P=0.35,I2=10%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，auto-HSCT組與allo-HSCT 組相比，在患者的總體生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.14,95%CI:0.77～1.70,P=0.52)。

2.3.2DFS 在所納入的研究中，共計(jì)3項(xiàng)研究報(bào)道了auto-HSCT組和allo-HSCT組的DFS，共納入患者107例，其中auto-HSCT組34例，allo-HSCT 組73例，各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，故而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，auto-HSCT組與allo-HSCT組相比，在患者的DFS方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.35,95%CI:0.56～3.28,P=0.50)。

2.3.3NRM 在所納入的研究中，共計(jì)2項(xiàng)研究對(duì)NRM進(jìn)行了報(bào)道。共納入患者765例，其中auto-HSCT組102例，allo-HSCT組663例，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=96%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，auto-HSCT組與allo-HSCT組比較，在患者的NRM率方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.42,95%CI:0.00～60.76),P=0.73)。

表1 納入研究的基本特征

3 討 論

Ph染色體陽性被認(rèn)為是ALL的一個(gè)非常高的風(fēng)險(xiǎn)特征，在成人ALL中的發(fā)病率約30%，Ph+ALL是一組預(yù)后極差的惡性血液系統(tǒng)腫瘤[13]。隨著TKIs的問世，國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)TKIs在Ph+ALL的治療中扮演著重要角色。無論使用第一代TKIs伊馬替尼，還是第二代抑制劑達(dá)沙替尼、尼洛替尼或第三代抑制劑泊那替尼，聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療CR率均超過90%[14-17]。

近年來，伊馬替尼聯(lián)合allo-HSCT治療Ph+ALL的相關(guān)研究表明，伊馬替尼聯(lián)合allo-HSCT雖然降低患者的病死率及并發(fā)癥，但部分患者因年齡大、無合適供者及移植費(fèi)用高等原因而無法進(jìn)行allo-HSCT。因此，TKIs聯(lián)合auto-HSCT治療Ph+ALL引起了研究者的重視，然而是否有TKIs聯(lián)合allo-HSCT治療Ph+ALL相似的療效，結(jié)論尚不確定。

國外一項(xiàng)研究根據(jù)治療的時(shí)間段分為1996-2001年、2002-2006年、2007-2010年，分別代表未接受伊馬替尼、部分接受伊馬替尼和全部接受伊馬替尼，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，177例Ph+ALL患者auto-HSCT術(shù)后3年OS分別為16%、48%和57%，DFS分別為11%、39%和52%，表明OS和DFS逐年明顯增加[18]。

本Meta分析目的是比較TKIs聯(lián)合auto-HSCT與TKIs聯(lián)合allo-HSCT治療Ph+ALL患者的療效，以期為臨床醫(yī)生在工作中治療Ph+ALL和改善患者預(yù)后提供依據(jù)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TKIs聯(lián)合auto-HSCT與TKIs聯(lián)合allo-HSCT在OS、DFS、NRM方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這說明對(duì)于成人Ph+ALL患者，TKIs聯(lián)合auto-HSCT和TKIs聯(lián)合allo-HSCT在OS、DFS、NRM方面均有相似的獲益。LI等[19]研究表明，移植前TKIs聯(lián)合化療較單純化療可以降低BCR-ABL基因水平；而DOMBRET等[20]研究表明，移植前BCR-ABL基因陰性預(yù)示著較高的DFS和OS。本研究納入的患者均在移植前使用TKIs聯(lián)合化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TKIs無論是聯(lián)合auto-HSCT還是聯(lián)合allo-HSCT，都能使Ph+ALL患者在DFS、OS方面一致獲益，但結(jié)果還需要大樣本量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，TKIs聯(lián)合auto-HSCT與TKIs聯(lián)合auto-HSCT移植治療成人Ph+ALL患者的OS、DFS、NRM無明顯差異。在TKIs時(shí)代，雖然allo-HSCT仍然是符合條件的成人Ph+ALL患者首選的治療方法，但目前已經(jīng)不是唯一的選擇。對(duì)于那些對(duì)allo-HSCT不耐受的Ph+ALL患者，TKIs聯(lián)合auto-HSCT可能讓這部分患者同樣獲益。這結(jié)果仍需要更多前瞻性、創(chuàng)新性的研究來驗(yàn)證。