脂溶性維生素注射液聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病伴肝內膽汁淤積的臨床效果

張志剛 雷遠鋒

[摘要]目的 評估脂溶性維生素注射液聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病伴肝內膽汁淤積的臨床效果。方法 回顧性分析2016年12月～2019年3月我院收治的126例酒精性肝病伴肝內膽汁淤積患者的臨床資料，按照治療方法分為對照組（68例）、研究組（58例），對照組采用接受丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療方法，研究組采用脂溶性維生素注射液聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療方法。比較兩組的近期療效、肝功能[天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）]、凝血功能[凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）]及可溶性黏附分子-1（sVCAM-1）、磷脂轉運蛋白（PLTP）水平，藥物不良反應發生率情況差異。結果 治療4周后，研究組患者的總有效率高于對照組（χ2=4.645，P=0.031）;研究組患者肝功能指標AST、ALT、TBil、ALP的水平低于對照組（t=15.964、19.451、18.656、9.130，P均<0.05）;凝血指標PT、TT、APTT短于對照組，FIB的水平高于對照組（t=3.334、5.520、4.873、6.704，P均<0.05）;sVCAM-1、PLTP的水平低于對照組（t=12.543、6.717，P均<0.05）。治療期間，兩組患者藥物不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 酒精性肝病伴肝內膽汁淤積患者接受脂溶性維生素注射液聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的效果確切、安全性良好。

[關鍵詞]酒精性肝病;肝內膽汁淤積;脂溶性維生素注射液;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;肝功能;凝血功能

[中圖分類號] R575? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（c）-0020-05

Clinical effect of Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine in the treatment of alcoholic liver disease with intrahepatic cholestasis

ZHANG Zhi-gang? ?LEI Yuan-feng

Department of Infectious Diseases， Macheng People′s Hospital of Hubei Province， Macheng? ?438300， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine in the treatment of alcoholic liver disease with intrahepatic cholestasis. Methods Clinical data of 126 cases of alcoholic liver disease with intrahepatic cholestasis patients in our hospital during December 2016 to March 2019 were retrospectively analyzed. According to the treatment methods they were divided into control group （68 cases）， observation group（58 cases）. Patients in control group were treated with Adenosine Butadionate Methionine， those in study group used Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine treatment. Short-term efficacy， liver functionindexes （glutamic oxaloacetic transaminase [AST]， alanine aminotransferase [ALT]， total bilirubin [TBil]， alkaline phosphatase [ALP]）， coagulation indexes （prothrombin time [PT]， thrombin time [TT]， activated partial thromboplastin time [APTT]， fibrinogen [FIB] and thromboplastin function [PT]）， soluble adhesion molecule-1 （sVCAM-1） and phospholipid transporter （PLTP） were compared between two groups. During treatment period， the incidence of adverse drug reactions were recorded. Results 4 weeks after treatment， the total effective rate in study group was higher than that in control group （χ2=4.645，P=0.031）; levels of AST， ALT， TBil and ALP in study group were lower than those in control group （t=15.964， 19.451， 18.656， 9.130，P<0.05）; the PT， TT and APTT in study group were shorer than those in control group， FIB was higher than that in the control group （t=3.334、5.520、4.873、6.704，P<0.05）; levels of sVCAM-1 and PLTP in the control group were lower than those in the control group （t=12.543、6.717， P<0.05）. During treatment， there was no significant difference in the total incidence of adverse drug reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion The effect of Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine in patients with alcoholic liver disease and intrahepatic cholestasis is reliable. At the same time， it has good therapeutic safety.

[Key words] Alcoholic liver disease; Intrahepatic cholestasis; Fat-Soluble Vitamin Injection; Adenosine Butadionate Methionine; Liver function; Coagulation function

酒精性肝病是由長期大量飲酒所致肝臟疾患，病情通常由脂肪肝進展至酒精性肝炎、肝硬化等，是目前國內除肝炎病毒外的第二大致肝損害病因[1-2]。酒精性肝病患者隨病情惡化可逐步出現肝內膽汁淤積，兩者形成惡性循環并導致不良結局發生。故合并肝內膽汁淤積的酒精性肝病患者病情更為復雜、選擇高效合理的治療方案顯得尤為重要[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是甲基供體及生理性巰基化合物的前體，已經在諸多研究[4-5]中被證實可防止或者減輕肝內膽汁淤積，但其單藥治療的效果可能存在局限性。脂溶性維生素注射液近年頗受關注，其主要包括維生素A、維生素D、維生素E、維生素K1[6]，已在某些慢性肝病的治療中得到成功應用，故有學者推薦將其用于酒精性肝病伴肝內膽汁淤積患者的輔助治療，但關于該藥對此類患者具體病情影響的研究目前涉及不多。本研究將脂溶性維生素注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合用于本院酒精性肝病伴肝內膽汁淤積患者的治療，探討其對患者具體病情的影響以及治療安全性等問題，為后續同類患者的治療方案選擇提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年12月～2019年3月在本院確診并接受治療的126例酒精性肝病伴肝內膽汁淤積患者作為研究對象，回顧性分析所有患者的治療方案，按照治療方法分為：對照組68例，研究組58例。對照組中，男56例，女12例;年齡43～69歲，平均（50.77±9.38）歲;酗酒時間3～11年，平均（6.38±1.54）年;瘙癢評分1～3分，平均（1.97±0.59）分。研究組中，男47例，女11例;年齡41～70歲，平均（50.53±9.09）歲;酗酒史3～12年，平均（6.41±1.78）年;瘙癢評分1～3分，平均（1.94±0.62）分。兩組患者的性別、年齡、酗酒時間等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。經討論后本院醫學倫理委員會批準本研究計劃實施。

1.2納入標準

①符合中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《酒精性肝病診斷標準》[7]中對酒精性肝病的定義，以及肝內膽汁積癥診治專家委員會制定的《肝內膽汁淤積癥診治專家共識》[8]中對肝內膽汁淤積的定義;②在本院首次確診、既往無疾病相關治療史;③年齡<80歲;④本人或家屬簽署治療知情同意書。

1.3排除標準

①合并肝內膽管結石、肝癌等肝臟疾患;②既往肝臟手術史;③合并全身感染性疾病;④脂溶性維生素注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等藥物嚴重過敏反應，導致治療中斷;⑤合并基礎性出凝血功能異常;⑥合并嚴重自身免疫性疾病。

1.4方法

兩組患者均絕對戒酒，同時給予護肝、降黃等對癥支持治療。對照組患者同時加入丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江震元制藥有限公司生產，規格：500 mg×1瓶/盒，國藥準字H20143203）治療，具體如下：注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸靜脈滴注，500 mg/次，1次/d，持續治療4周后評估療效。研究組患者在對照組治療基礎上加入脂溶性維生素注射液（蕪湖康奇制藥有限公司生產，規格：10 mg×10支/盒，國藥準字H34021789）進行聯合治療，具體如下：維生素K1注射液10 mg加入5%葡萄糖液250 ml中，靜脈滴注，2次/d，持續治療4周后評估療效。

1.5近期療效評價

治療4周后，參照張鋒[9]的研究評價兩組患者的療效，包括痊愈：癥狀體征完全消失，肝功能恢復正常;顯效：癥狀體征基本消失，肝功能大幅好轉，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）降低≥50%;有效：癥狀體征較治療前改善，AST、ALT降低<50%;無效：癥狀體征無改善甚至加重，肝功能惡化。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.6病情相關指標檢測

治療前后均采集兩組患者的空腹血標本若干份，采用全自動生化分析儀（購自日本日立，型號日立LST008-AS）檢測肝功能指標水平，包括AST、ALT、總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）。外周血標本經冷凍離心機（購自北京白洋離心機儀器有限公司，型號320C）高速離心（10 000 r/min、10 min）后分離血漿、血清，采用凝血分析儀測定血漿凝血指標水平，包括凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB），采用酶聯免疫試劑盒（購自珠海麗珠生化試劑有限公司）檢測血清中可溶性黏附分子-1（sVCAM-1）、磷脂轉運蛋白（PLTP）的水平。

1.7藥物不良反應

治療期間，記錄兩組患者的藥物不良反應發生情況，包括發熱、寒戰、皮疹、晝夜節律紊亂等。

1.8統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組近期療效的比較

治療4周后，研究組的近期療效優于對照組（P<0.05）;研究組患者的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后肝功能指標的比較

兩組患者治療前外周血肝功能指標AST、ALT、TBil、ALP水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后AST、ALT、TBil、ALP的水平均低于治療前，且研究組的AST、ALT、TBil、ALP水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后凝血指標的比較

兩組患者治療前血漿中凝血指標PT、TT、APTT、FIB水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后PT、TT、APTT短于治療前，FIB水平高于治療前;且研究組的PT、TT、APTT短于對照組，FIB水平高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組治療前后sVCAM-1、PLTP的比較

兩組患者治療前血清中sVCAM-1、PLTP水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后的sVCAM-1、PLTP水平均低于治療前;且研究組的sVCAM-1、PLTP水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表4）。

2.5兩組藥物不良反應發生情況的比較

治療期間，兩組均無發熱、寒戰、晝夜節律紊亂等不良反應發生。對照組患者出現2例（2.94%）皮疹、研究組患者出現3例（5.17%）皮疹，均屬輕度、未經任何干預后自然好轉、不影響治療實施。兩組藥物不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.409，P=0.523）。

3討論

酒精性肝病患者肝損傷持續進展可出現膽汁代謝障礙并伴發肝內膽汁淤積，膽汁淤積后反流入血可進一步引起機體多個組織臟器器質性損害，由此加重整體病情、形成惡性循環[10-11]。對于酒精性肝病合并肝內膽汁淤積患者，除了絕對戒酒外，針對性的肝臟保護以及利膽治療是十分必要的。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是臨床減輕肝內膽汁淤積的最常用藥物之一，可通過促進質膜磷脂甲基化而調節肝臟細胞膜的流動性、促進解毒過程中硫化產物的合成。脂溶性維生素注射液也被認為是優化慢性肝病患者病情的有效藥物之一，該注射液中的維生素A、維生素D、維生素E、維生素K1能夠增強機體免疫力、恢復肝臟合成功能[12]，但其在酒精性肝病合并肝內膽汁淤積患者中的應用價值分析開展不多。本研究使用脂溶性維生素聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸的方案來治療酒精性肝病合并肝內膽汁淤積，對療效的評價發現：研究組患者的治療有效率為96.97%，較對照組患者的78.95%有了大幅提高（P<0.05），提示脂溶性維生素注射液有助于提升酒精性肝病合并肝內膽汁淤積患者的治療效果。

酒精性肝病患者早期并無明顯肝功能異常，隨乙醇對肝細胞的損害持續加重、患者逐步出現肝功能指標異常，這是后期患者膽汁代謝異常、肝內膽汁淤積出現的本質原因。在酒精性肝病的進程中，患者肝細胞內維生素A貯存水平下降、直接影響肝細胞的新陳代謝，維生素D及E的缺乏則會影響抗氧化作用對生物膜結構的保護，在治療中加入維生素A、維生素D、維生素E能夠積極保護肝細胞膜、提高肝細胞代謝功能、避免或減輕肝臟組織壞死、維持細胞功能穩定性[13-15]。姜浩等[16]的研究表明，脂溶性維生素用于酒精性肝病的治療能夠改善肝功能指標，本研究對肝功能指標的分析顯示：兩組患者治療后肝功能指標水平均呈下降趨勢，且研究組患者治療后各個指標水平下降更為顯著（P<0.05）。AST、ALT、TBil、ALP作為評價肝功能的指標，生理狀態下其循環血水平基本維持穩定，當酒精性肝病進展至一定程度時上述指標水平出現異常上升，且具體上升程度與肝內膽汁淤積程度一致。結合本研究的分析結果提示，脂溶性維生素注射液輔助治療可有效優化患者的肝功能狀態。

肝臟是凝血因子、纖溶系統相關蛋白合成的最主要臟器，酒精性肝病合并肝內膽汁淤積患者由于肝細胞功能受到顯著破壞，直接導致肝細胞合成凝血因子的能力減弱，機體出現凝血功能異常以及出血傾向，具體從凝血指標上則表現為PT、TT、APTT延長及FIB水平下降[17]。本研究中兩組患者經治療后上述凝血四項的水平均有所好轉，其中研究組患者治療后PT、TT、APTT縮短及FIB水平上升更為顯著（P<0.05），提示脂溶性維生素注射液輔助治療可進一步優化酒精性肝病合并肝內膽汁淤積患者的凝血功能。上述結果出現主要與脂溶性維生素注射液中的維生素K1相關，維生素K1參與肝臟凝血因子Ⅱ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ的合成，同時可加速機體纖維蛋白合成[18]，故外源性應用脂溶性維生素注射液有助于提升酒精性肝病合并肝內膽汁淤積患者的維生素K1水平并促進肝細胞合成多種凝血因子、均衡機體出凝血功能。

酒精性肝病患者肝血管內皮受損可激活sVCAM-1并直接導致血管內皮功能紊亂，導致肝血流量急劇減少、肝細胞進一步缺血缺氧及功能障礙，這也是患者后續出現膽汁淤積的重要原因之一。肝臟是脂蛋白合成及代謝的重要場所，研究[19]發現高密度脂蛋白代謝過程中若PLTP過表達則會導致低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白的過度合成，最終造成高脂血癥。酒精性肝病合并肝內膽汁淤積患者由于肝功能異常，故存在PLTP高表達以及血脂代謝異常，具體PLTP水平與患者病情密切相關。本研究中兩組患者治療后sVCAM-1、PLTP水平均較治療前降低，其中研究組患者上述指標下降程度更為顯著（P<0.05），提示脂溶性維生素注射液輔助治療可通過優化sVCAM-1、PLTP表達而改善患者病情，這也是該藥實現治療作用的可能途徑之一。

綜上所述，酒精性肝病合并肝內膽汁淤積患者在丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療同時加入脂溶性維生素注射液進行聯合治療，可進一步提升整體療效并優化患者的肝功能、凝血功能，積極降低患者循環血中sVCAM-1、PLTP水平。脂溶性維生素注射液可能是酒精性肝病伴肝內膽汁淤積患者治療結局優化的可靠藥物之一，但文中納入病例數有限，具體該藥物的作用及機制有待后續大樣本研究進一步展開。

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（收稿日期：2019-12-24? 本文編輯：陳文文）