哺乳動物自噬的調控因素

齊心思

摘 要：自噬對于哺乳動物來說是保證機體正常運行的重要過程，其工作機理是通過溶酶體對老舊細胞以及多余蛋白質的降解從而使細胞能夠正常代謝，從而使機體內部運轉達到平衡。哺乳動物的自噬可以分為大自噬、小自噬、分子伴侶介導的自噬三種，而且其發生過程的分子機制都較為復雜。本文通過相關資料對哺乳動物自噬的相關調控因素進行羅列綜述，以便參考。

關鍵詞：哺乳動物;自噬;調控因素

1 緒論

自噬過程的本質就是溶酶體對錯誤、多余的蛋白質以及老舊、受損的細胞器進行充分的降解。細胞內的自噬過程分為大自噬、小自噬、分子伴侶介導的自噬三種，本文主要研究的是哺乳動物中最常見的自噬過程——大自噬。自噬過程會收到多種調控因素的影響，比較常見的原因有：DNA損傷、缺氧、缺乏生長因子等。自噬過程的主要作用有提供生物大分子和能量、消除細胞內的有害物質，從而保證細胞內部的正常運轉以及內環境的穩定。自噬是能夠影響生物機體生理和病理過程的重要因素，通常情況下是一種保護機制。重要的是，細胞對于癌癥發展的各個階段都有著極大的影響，癌癥初期時，通過分解細胞內的有害蛋白質起到對癌癥的抑制作用;在癌癥的發展過程中，自噬過程所分解的生物大分子和能量即為腫瘤發展所用，同時抵御治療過程中的藥物正常發揮作用，促進腫瘤的發展。自噬除了在哺乳動物體內起降解作用，同時影響哺乳動物的分泌過程。

2 自噬的調控因素

2.1 營養和生長因子缺乏

此因素對于自噬過程的主要影響途徑是影響兩種信號（mTORC1和5′-腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK））的傳導過程。正常情況下通過mTORC1對各種上游營養途徑的整合、調控等，從而達到對細胞增殖、存活、生長、代謝過程的控制。mTORC1被氨基酸激活的過程中會有中間產物hVps34的產生。結節性硬化癥復合物1以及結節性硬化癥復合物2形成的TSC1/2能夠影響mTORC1的激活過程，當生長因子不夠時不能對該復合物起到很好的抑制作用，從而影響自噬過程的信號激活。

AMPK是能夠對能量起到調控作用的感受能量變化的重要物質。細胞內葡萄糖不能滿足正常使用時會激活AMPK從而引起自噬上調。是因為當能量較低的時候，AMP/ATP之間的比率上升，影響細胞的自噬過程。

此外，營養和生長因子缺乏的情況下的自噬和轉錄水平有密切的關系。當細胞能量較為缺乏時，會加強自噬過程中基因的表達水平以及溶酶體基因的表達。同時在饑餓條件下，PPARα（能夠促進自噬的受體）和FXR（對自噬起抑制作用）會競爭啟動子的位點對自噬過程進行調節。

2.2 低氧

低氧環境下會對自噬過程起到上調作用。在條件下會促進蛋白3（BNIP3）和BNIP3樣蛋白（BNIP3L）的表達而對自噬過程起促進作用。同時，低氧環境能夠影響到AMPK（中心壓力感受器）對mTOR的負向調節的過程，從而對自噬過程產生影響。

2.3 氧化應激

氧化應激調控因素對自噬過程的調控主要通過常見的具有高反應的含氧活性介質，例如超氧陰離子（O2）、過氧化氫（H2O2）、羥自由基（HO）、一氧化氮（NO）等，這幾種活性介質對自噬過程的作用機制各有不同。H2O2是對mAtg4活性位點的81位半胱氨酸殘基進行氧化從而使其失去活性，從而達到阻斷mAtg4吞噬小泡膜上的LC3的脂化過程的目的。氧化應激反應能夠激活JNKs與cJun-N端的結合，從而上調Beclin1的表達水平。

2.4 內質網應激

內質網應激對自噬過程的調節作用是通過影響未折疊蛋白反應等過程來實現的。在內質網中積累了較多未折疊蛋白時，會激活UPR效應分子蛋白激酶R樣內質網激酶，進一步的引發自噬相關蛋白的產生，從而上調自噬過程。內質網應激反應中對自噬的調控還可以是肌醇必須酶1（IRE1）對JNK信號通路的激活，誘發胞漿內鈣離子含量的增加，激發AMPK，進一步上調自噬水平。

2.5 DNA損傷

常見的引發DNA損傷的過程有化學治療劑、紫外線輻射、電離輻射等，這些都是對自噬過程的調控因素。DNA損傷會直接觸發腫瘤抑制因子的活性，致使抑制因子p53轉錄水平的上調以及自噬相關基因的表達，相關基因包括有編碼溶酶體蛋白損傷相關自噬調節蛋白（DRAM）以及一些核心Atgs。

2.6 電離輻射

IR是臨床醫療中治療惡性腫瘤的常見手段，經查閱資料發現IR對于哺乳動物的細胞自噬有誘導作用。通常情況下，自噬是細胞自身的一種保護機制，在細胞中加入自噬抑制劑或者其他對細胞自噬有抑制作用的藥物或基因等會提高放療時的敏感性。但是，在某些細胞系中，誘發其自噬作用同樣能夠提升對放療的敏感程度，該情況下細胞的自噬就不再是一種保護作用，而是同細胞毒素一樣了。

2.7 免疫系統的激活

自噬過程與免疫過程是息息相關的，相關免疫分子以及其他免疫過程例如：抗菌免疫防御、炎癥、獲得性免疫等都會對免疫有調節作用。有相當一部分的自噬調節介質已經被證明了，例如Toll樣受體、白介素1β、白介素-6、干擾素等。同時被證明的自噬抑制劑有白介素10、白介素13，通常情況下白介素-4對自噬過程是有抑制作用的，但是近期有研究表明，它能夠對B細胞的自噬過程起到誘導作用。

2.8 抑癌基因p53

通常情況下，抑癌基因p53分布在細胞質和核內。核內抑癌基因的作用是作用于自噬過程中多個相關基因的轉錄，或者是通過參與到mTORC1的調節從而上調自噬水平。細胞質抑癌基因發揮作用的過程是抑制mTORC1的活性，從而達到抑制自噬過程的目的。

2.9 表現遺傳修飾和信使RNA沉默

除了上述能夠影響自噬過程的調控因素外，遺傳基因和mRNA對自噬過程同樣有介導作用。相關資料顯示，自噬過程中，組蛋白第16位賴氨酸乙酰化表達下調與自噬基因的表達降低有一定的關系。

3 小結與展望

細胞自噬是一個保守的過程，細胞自噬對于維持細胞內部平衡穩定的內環境有極大的影響作用，與某些病理過程息息相關。目前相關領域對于細胞自噬的過程及作用了解也更加深入，對細胞的自噬進行詳細的研究可以對免疫性疾病起到預防和控制的作用，在細胞自噬的研究方面要對其作用機制以及調控方式進行更為深入的了解。

參考文獻：

[1]劉文玲，賀修勝.哺乳動物自噬的調控因素[J].中南醫學科學雜志，2019，47（03）：333-336.

*通訊作者：黃華，北京工業大學。