基于傾向評分法研究醫院獲得性肺炎對患者臨床結局及醫療成本的影響

陳志輝 吳紅梅 王晨紅 徐子琴 高勝春 陳 樂

1 溫州市人民醫院院感科,325000 浙江 溫州；2 溫州市人民醫院信息工程科，325000 浙江 溫州

醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)是最常見的醫院獲得性感染之一，診斷和治療較為困難，病死率高[1-2]。1999年版我國《醫院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)》[3]中HAP的定義及2005年版美國感染性疾病協會(IDSA)/美國胸科協會(ATS)制定的HAP/VAP指南[4]中廣義的HAP定義均包括建立人工氣道和機械通氣后發生的肺炎。近年來，隨著越來越多的證據表明非機械通氣HAP和呼吸機相關肺炎(VAP)在臨床特征、經驗性治療和臨床預后上有著顯著差異，2016年版美國HAP/VAP指南及2018版中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南更新時明確了HAP/VAP的定義，即HAP僅指住院后發生的沒有氣管插管的、與機械通氣無關的肺炎，而VAP則為氣管插管及機械通氣后發生的肺炎[5-6]。然而，此前國內外大多數臨床研究評估HAP對患者預后的影響和預防HAP指南針對的都是呼吸機相關肺炎(VAP)，很少關注非機械通氣HAP[7-8]。并且目前多數醫院也只開展VAP的監測和預防，對于非機械通氣患者中醫院獲得性肺炎卻沒有進行定期追蹤[9]。一些有關非機械通氣患者中HAP的關鍵性問題，如發病率、危險因素、歸因死亡率以及其造成的直接經濟損失等我們目前知之甚少。此外，先前部分研究尚未充分調整潛在混雜因素的影響，如疾病的嚴重程度和基礎并發癥等。如入院時基礎狀況較差的患者相對于基礎狀況良好的患者其臨床預后往往更差，而這并非由醫院獲得性肺炎所導致的。鑒于上述原因，研究醫院獲得性肺炎對非機械通氣患者預后的影響仍是十分必要的。

因此，我們以非機械通氣成人患者作為研究對象，采用回顧性隊列研究，根據醫院獲得性肺炎與否分為暴露組和非暴露組，利用傾向評分匹配法使兩組混雜因素均衡可比，從而探討醫院獲得性肺炎對其臨床結局及醫療成本影響的獨立作用，為今后進一步開展醫院獲得性肺炎的監測和防治提供科學依據和理論基礎。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過杏林醫院感染管理系統以及醫院電子病歷系統回顧性收集2017年5月1日至2018 年6月7日間溫州市人民醫院出院患者的臨床資料，通過納排標準共篩選44 937例患者納入研究，其中314例發生醫院獲得性肺炎，44 623例未發生醫院獲得性肺炎，見圖1。納入標準：HAP均符合《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》所制定的診斷標準[5]。排除標準：(1)入院時已經存住下呼吸道感染，且入院后尚未治愈者；(2)患者入院時年齡<18周歲；(3)住院時間<48 h；(4)免疫功能抑制患者；(5)相關數據存在缺失的患者。本研究經過醫院倫理委員會審批通過，數據收集及分析均匿名進行。

圖1 研究隊列的選擇流程圖

1.2 數據收集及定義

通過我院杏林醫院感染管理系統以及醫院電子病歷系統回顧性收集收集患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、是否中心靜脈置管、是否留置導尿管、是否留置胃管、在院期間是否手術、是否先前ICU住院、是否使用質子泵抑制劑、是否使用抗生素、基礎疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、肝臟疾病、胃腸道疾病、心臟疾病、糖尿病、中樞神經系統疾病、慢性腎臟疾病、惡性腫瘤)、Charlson合并癥指數、是否有其他醫院感染以及風險時期(time at risk)等數據資料。吸煙史、飲酒史及基礎疾病來源于患者入院時個人信息和入院診斷。使用Charlson合并癥評估合并癥的負擔指數[10]。為了評估暴露于醫院環境的時間，我們添加了一個名為“風險時期”的變量。對于HAP患者，“風險時期”定義為患者入院至發生HAP的住院天數; 對于非HAP患者，“風險時期”定義為患者總住院天數。我們收集住院患者“風險時期”內是否中心靜脈置管、是否留置導尿管、是否留置胃管、是否手術、是否ICU住院、是否使用質子泵抑制劑、是否有其他醫院感染以及是否使用抗生素等信息。

1.3 觀察指標

臨床結局指標包括病死率以及住院時間，醫療成本指標為住院總費用。

1.4 樣本量計算

本研究為回顧性隊列研究，經1 ∶6傾向評分匹配后最終共有1 799人納入分析。暴露組為醫院獲得性肺炎組，非暴露組為非醫院獲得性肺炎組，病死率是主要觀察的結局指標。根據研究結果，調整后暴露組病死率為4.4%。非暴露組病死率為1.1%。設α=0.05(雙側)，把握度=0.80。利用PASS 11.0軟件計算得到當醫院獲得性肺炎組和非醫院獲得性肺炎組的總樣本量為1 600例時，可以有超過80%的把握度發現這種差異。

1.5 統計分析

2 結果

2.1 兩組患者的基本情況

2017年5月1日至2018年6月7日間于溫州市人民醫院出院的53 277例患者中，44 937例患者符合納入標準。在納入的患者中，314例(0.7%)為醫院獲得性肺炎，見圖1。匹配前，兩組間22個協變量分布都不均衡(均標準差異絕對值>10%)。HAP患者在高齡、男性、吸煙史、飲酒史、中心靜脈置管、留置導尿管、留置胃管、先前ICU住院、其他醫院感染發生率以及使用質子泵抑制劑比例上均高于非HAP患者，但使用抗生素和在院期間手術的比例較低。此外，HAP患者風險時期也長于非HAP患者。相較于非HAP患者，他們在入院時也表現出較高的基線合并癥，基礎疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、肝臟疾病、胃腸道疾病、心臟疾病、糖尿病、中樞神經系統疾病、慢性腎臟疾病、惡性腫瘤)比例及Charlson合并癥指數較高，見表1。匹配后，兩組之間具有相似臨床狀況、暴露風險以及基線特征。所有協變量的標準差異絕對值均小于10%，見圖2。

2.2 病死率

匹配前，醫院獲得性肺炎組共314例，院內死亡11例，病死率3.5%；非醫院獲得性肺炎組共44 623例，院內死亡56例，病死率0.1%。醫院獲得性肺炎患者相對于非醫院獲得性肺炎患者，院內死亡的風險增加(OR=28.9, 95%CI:15.0～55.7)。匹配后，醫院獲得性感染患者的病死率為3.9%(10/257)，非HAP患者的病死率為1.2%(19/1 542)。與非醫院獲得性肺炎組相比，醫院獲得性肺炎病死率的比值比是3.2(95%CI：1.5～6.8)，且有統計學意義。見表2。

2.3 住院時間

由表2可見，匹配前，醫院獲得性肺炎組住院時間的中位數為25天，非醫院獲得性肺炎組住院時間的中位數為6天，效應量為23.8天(95%CI：22.8～24.7)；匹配后，醫院獲得性肺炎組住院時間的中位數為24天，非醫院獲得性肺炎組住院時間的中位數為8天，效應量為19.9天(95%CI：17.2～22.6)。匹配前后醫院獲得性肺炎組住院時間均長于非醫院獲得性肺炎組，差異有統計學意義。

表1 兩組患者傾向評分匹配前后人口學特征和臨床特征比較

注：對于HAP患者，“風險時期”定義為患者入院至發生HAP的住院天數; 對于非HAP患者，“風險時期”定義為患者總住院天數。我們收集住院患者“風險時期”內是否中心靜脈置管、是否留置導尿管、是否留置胃管、是否手術、是否ICU住院、是否使用質子泵抑制劑以及是否使用抗生素等信息。若標準差異絕對值小于10%，則可認為兩組間的協變量達到均衡。

圖2 傾向評分匹配前后基線特征的標準差異絕對值

表2 傾向評分匹配前后兩組患者臨床和經濟結果比較

注：*效應量是醫院獲得性肺炎組和非醫院獲得性肺炎組的比值比。?效應量是醫院獲得性肺炎組和非醫院獲得性肺炎組的絕對差值。

2.4 住院費用

由表2可見，匹配前，醫院獲得性肺炎組住院費用的中位數為34 761.3元，非醫院獲得性肺炎組住院費用的中位數為8 041.4元，效應量為39 824.9元(95%CI：38 229.4～41420.4)；匹配后，醫院獲得性肺炎組住院費用的中位數為33 450.2元，非醫院獲得性肺炎組住院費用的中位數為11 375.9元，效應量為30 438.4元(95%CI：26 367.0～34 509.7)。匹配前后醫院獲得性肺炎組住院費用均高于非醫院獲得性肺炎組，差異有統計學意義。

3 討論

醫院獲得性肺炎對患者預后的影響一直以來都是臨床和公共衛生領域的研究熱點[12]。然而，由于其預后因素所受到的干擾因素眾多，如何有效控制混雜因素是研究過程中需要考慮的重要問題。傾向性評分法由Rosenbaum等[13]于1983年首次提出，其能夠將多個協變量的影響用一個傾向評分值來表示，之后依據傾向性評分值對不同對比組間的個體進行分層、匹配或加權，使混雜因素均衡可比性，從而使觀察數據達到“接近隨機分配數據”的效果，現已被廣泛應用于觀察性研究中，特別適用于混雜因素較多而結局變事件發生率很低的情況[14]。本研究兩組研究人群結局變事件發生率較低且基線資料差異較大，如兩者匹配前年齡標準差異絕對值達141.1%，若直接采用logistic回歸較難調整混雜因素。本研究采用傾向性評分匹配，使得兩組混雜因素均衡可比，從而得出醫院獲得性肺炎對其臨床結局及醫療成本影響的獨立作用。

本研究顯示，醫院獲得性肺炎對病死率，住院時間和住院費用有重大影響。具體而言，醫院獲得性肺炎病死率是非醫院獲得性肺炎患者的3.2倍，并且較HAP患者每次住院時間延長19.9天，住院費用增加30 438.4元。國外Micek等[7]進行了一項病例對照研究，病例組是174名非機械通氣HAP患者，并依據年齡、性別、種族和住院日期等匹配條件選擇696名對照組患者，通過多因素logistic回歸調整混雜因素后發現HAP的病死率是非HAP患者的8.4倍，并且發現HAP與入住重癥監護室，機械通氣以及住院時間延長顯著相關。本研究結果與Micek等的研究結果基本一致，但本研究HAP患者與非HAP患者病死率比值為3.2，相比Micek等OR=8.4的研究結果較小。兩項研究OR值不一致可能是由于研究人群種族不同、治療手段差異以及HAP診斷標準差異所導致。此外，Micek等的研究樣本量相對較小，未對部分混雜因素進行校正，如未校正“風險時期”以及風險時期內其他醫院感染等混雜因素。而本研究采用了傾向性評分匹配進行分析，調整的混雜因素更加全面，很大程度上消除組間殘余混雜對結局的干擾，使結果更為可靠。中國目前有關HAP對患者預后影響的研究較少見，劉又寧等[15]在中國不同城市的13家教學醫院進行HAP多中心、前瞻性調查結果顯示，在呼吸科病房與呼吸重癥監護病房(RICU)中HAP的平均發生率為1.4%，HAP平均全因病死率為22.3%，其中VAP為34.5%，HAP患者平均住院時間為(23.8±20.5)天，較非HAP患者延長10天，人均住院診療費用與非HAP住院患者比較增加了9.0萬余元，其中6.6萬余元醫療費用發生在HAP之后。然而，上述研究HAP采用1999年我國《醫院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)》中的定義，研究對象包括了一部分VAP患者,且混雜因素未經調整，因此該研究結果與我們的研究結果可比性較小。

本研究亦存在一些局限性。第一，作為回顧性隊列研究，本研究可能存在選擇偏倚。為此我們通過預先設置病例定義及連續納入所有符合標準的患者來降低該偏倚風險。第二，本研究為單中心研究，而不同區域與醫院間可能存在差異，因此該研究結論外推至其他人群時應有所慎重。第三，雖然傾向性評分匹配能夠均衡觀察研究中可測量偏倚，但未知偏倚仍是不可避免的，因為傾向性評分匹配不能排除未知或未測量變量的殘余混雜[16-17]。第四，盡管我們已經嚴格依照指南HAP診斷標準進行診斷(臨床醫生通過杏林醫院感染管理系統報告HAP病例，院感科依據診斷標準確認)，但亦難免會受到人為診斷的敏感性和特異性的限制。

總而言之，本研究結果表明與具有相似臨床狀況、暴露風險以及基線特征的非醫院獲得性肺炎患者相比，醫院獲得性患者的病死率更高，住院時間更長，醫療費用更高。但該結論仍需通過設計良好的大樣本、多中心前瞻性研究進一步驗證。