轉移性腎癌一線治療藥物舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼的藥物經濟學評價文獻研究

劉海嬌　吳玉霞　徐偉

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）05-0612-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.05.21

摘 要 目的：評估轉移性腎癌一線治療藥物舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼的經濟性，為醫保目錄調整、臨床用藥決策提供參考依據。方法：以“轉移性腎癌”“舒尼替尼”“索拉非尼”“培唑帕尼”“成本-效果”“成本-效用”“成本-效益”“經濟性分析”等為中文檢索詞，以“Metastatic renal cell carcinoma”“mRCC”“Sunitinib”“Sorafenib”“Pazopanib”“Cost-effectiveness”“Cost-utility”“Cost-benefit”“Economic analysis”等為英文檢索詞，在PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫及維普網等數據庫中檢索2006年1月1日-2019年7月15日公開發表的相關文獻，按照納入排除標準篩選文獻。使用衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）量表對納入文獻進行質量評價，提取相關數據后定性比較舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼治療轉移性腎癌的有效性和經濟性。結果：納入文獻10篇，7篇文獻的總符合率均在75.00%以上。其中，對比舒尼替尼與索拉非尼方案的4篇文獻研究中，3篇文獻研究指出舒尼替尼為絕對優勢方案，1篇文獻研究指出索拉非尼更有經濟性;對比舒尼替尼與培唑帕尼方案的6篇文獻研究中，4篇文獻研究指出培唑帕尼為絕對優勢方案，2篇文獻研究指出舒尼替尼更有經濟性。結論：大多數情況下，培唑帕尼治療轉移性腎癌的有效性和經濟性強于舒尼替尼和索拉非尼，但真實世界數據的研究顯示舒尼替尼更有經濟性。

關鍵詞 舒尼替尼;索拉非尼;培唑帕尼;藥物經濟學評價;文獻研究;系統評價

Literature Study on Pharmacoeconomics Evaluation of First-line Therapy Drugs for Metastatic Renal Carcinoma as Sunitinib， Sorafenib and Pezopanib

LIU Haijiao，WU Yuxia，XU Wei（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the economics of first-line therapy drug for metastatic renal cell carcinoma （mRCC） as sunitinib， sorafenib and pazopanib， and to provide reference for the adjustment of medical insurance list and clinical medication decision. METHODS： Using “metastatic renal cell carcinoma”“mRCC” “sunitinib”“sorafenib”“pazopanib”“cost-effectiveness”“cost-utility”“cost-benefit”“ economic analysis” as the Chinese and English retrieval words， relevant literatures published during Jan. 1st， 2006 to Jul. 15th， 2019 were retrieved from PubMed， Web of Science， the Cochrane Library， CNKI， Wanfang database， VIP. The literatures were screened according to inclusion and exclusion criteria. The quality of the included literatures was evaluated with CHEERS scale. The effectiveness and economy of sunitinib， sorafenib and pezoparib in the treatment of mRCC were compared qualitatively after the relevant data were extracted. RESULTS： A total of 10 literatures were included， and the total coincidence rates of 7 literatures over 75.00%. Among the 4 literature studies of sulatinib vs. sorafenib， 3 literature studies pointed out that sulatinib was the absolute advantage scheme， and 1 literature study pointed out that sorafenib was more economical; among the 6 literature studies of sunitinib vs. pezoparib， 4 literature studies indicated that pezoparib was the absolute advantage scheme， and 2 literature studies indicated that sunitinib was more economical. CONCLUSIONS： In most cases， the efficacy and economy of pezoparib in the treatment of mRCC is better than sunitinib and sorafenib， but real world data shows that sunitinib is more economical.

KEYWORDS? ?Sunitinib; Sorafenib; Pazopanib; Pharmacoeconomic evaluation; Literature study; Systematic evaluation

通過國家藥品談判，轉移性腎癌（Metastatic renal cell carcinoma，mRCC）一線治療藥物舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼于2017-2018年納入我國醫保目錄。一方面，將上述3種藥品納入醫保目錄，可有效減輕患者的經濟負擔，增加患者用藥可及性;另一方面，鑒于上述3種藥品相較于一般藥品價格仍然較高的現實，將其納入醫保目錄后，醫?；鹬С鲆矊⑦M一步增加?；诖?，應用藥物經濟學評價方法，從成本和健康產出兩方面綜合考量上述3種藥品的價值，為將來醫保目錄調整、臨床用藥決策提供參考依據至關重要。當前，我國學者多集中于對比3種藥品的臨床效果，少有研究評估3種藥物一線治療mRCC的經濟性。因此，本文采用系統評價方法，對國內外使用舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼一線藥物治療mRCC的經濟性進行比較。

1 資料

1.1 文獻檢索

在PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫和維普網等數據庫中檢索2006年1月1日-2019年7月15日公開發表的關于舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼一線治療mRCC的藥物經濟學評價文獻。疾病名稱中文檢索詞：“轉移性腎細胞癌”，英文檢索詞：“mRCC”“Metastatic renal cell carcinoma”;藥品名稱中文檢索詞：“舒尼替尼”“索拉非尼”“培唑帕尼”，英文檢索詞：“Sunitinib”“Sorafenib”“Pazopanib”;藥物經濟學評價中文檢索詞：“成本-效果”“成本-效用”“成本-效益”“經濟性分析”，英文檢索詞：“Cost-effectiveness”“Cost-utility”“Cost-benefit”“Economic analysis”。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究對象：mRCC患者;（2）比較方案：舒尼替尼對比索拉非尼、舒尼替尼對比培唑帕尼、索拉非尼對比培唑帕尼;（3）結局指標：成本、健康產出和增量成本-效果比（ICER）;（4）研究類型：成本-效果分析、成本-效用分析或成本-效益分析。

1.2.2 排除標準 排除綜述、摘要及無法獲取全文的文獻。

1.3 納入文獻

本研究共檢索獲得相關文獻1 147篇，經過逐層篩選最終納入文獻10篇。10篇文獻分別來自7個國家，研究角度分別為國家衛生保健系統或第三方付費者角度，其中4篇[1-4]為舒尼替尼對比索拉非尼，6篇[5-10]為舒尼替尼對比培唑帕尼。文獻檢索流程圖見圖1，納入文獻基本信息見表1。

1.4 文獻質量評價

按照衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS），從標題、摘要、引言、方法、結果、討論及其他6個部分共計24個條目對納入文獻進行質量評價[11]。評分標準：（1）每個條目下，完全符合（Y）記1分，部分符合（P）記0.5分，不符合（N）記0分，不適（NA）不計入評分;（2）文獻質量評價結果以完全符合率及總符合率計[完全符合率=nY條目/24×100%，總符合率=（nY條目×1+nP條目×0.5）/24×100%]，完全符合率和總符合率越高，文獻質量越好。質量評價結果顯示，納入的10篇文獻都闡明了研究問題和模型設計，指出了數據來源、研究角度、研究時限和比較方案，并根據研究結果得出了結論。10篇文獻完全符合率在50.00%～75.00%之間，總符合率在68.75%～87.50%之間，除了3篇文獻的總符合率<75.00%以外，其余7篇文獻的總符合率均在75.00%以上，提示納入文獻的質量相對較高。 10篇納入文獻質量評價情況見圖2。

2 文獻分析

2.1 模型結構與要素設置

10篇納入文獻均通過構建馬爾可夫模型、采用成本-效用分析方法展開研究。模型中涉及的疾病狀態包括進展前、進展后及死亡，其中進展前也稱為一線治療期，進展后可進一步分為二線治療期和姑息治療期。10篇文獻中有4篇文獻[5-6，8-9]將疾病分為3個狀態，6篇文獻[1-4，7，10]將疾病分為4個狀態。研究多根據mRCC患者生存時間或臨床試驗中的隨訪時間、用藥周期，設定研究時限和循環周期，并結合各國有關指南對貼現率、意愿支付閾值進行假設。其中，在意愿支付閾值的設定上，來自中國和智利的文獻中均以世界衛生組織（WHO）推薦的1～3倍國內生產總值（GDP）為標準，不同的是，來自中國的文獻[3-4]以3倍GDP為意愿支付閾值，來自智利的文獻[10]以1倍GDP為意愿支付閾值。10篇納入文獻的要素設置情況見表2。

表2 10篇納入文獻的要素設置

2.2 關鍵臨床效果指標數據來源與測算

10篇納入文獻多基于相同的隨機對照試驗（RCT），應用參數分布估計隨訪期外的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）等關鍵臨床效果指標，其中有8篇文獻[1-2，4-9]闡明了數據來源。8篇納入文獻的關鍵臨床效果指標數據來源情況見表3。

在對比舒尼替尼和索拉非尼的臨床效果時，由于沒有兩者的頭對頭臨床試驗，3篇文獻[1-2，4]研究中的關鍵臨床效果指標均通過兩者分別與干擾素α（IFN-α）或安慰劑間接比較獲得。其中，舒尼替尼對比IFN-α的PFS和OS數據來自于同一RCT[12-13];索拉非尼的PFS和OS數據分別來源于其與IFN-α[14]和安慰劑[15]對比的RCT。

在對比舒尼替尼和培唑帕尼的臨床效果時，有5篇文獻[5-9]研究采用直接比較方法進行臨床效果數據評估，其中有4篇文獻[5-6，8-9]研究均基于COMPARZ試驗（包括獨立評估PFS和研究者評估PFS）[16]中的數據，有1篇文獻[7]研究所用數據則來自于加拿大癌癥信息系統數據庫中的真實世界數據[17]。

表3 8篇納入文獻的關鍵臨床效果指標數據來源

2.3 成本分析

10篇納入文獻都只測算了直接成本，主要為各階段藥品費用、常規護理費用、3/4級不良反應治療成本、治療和診斷的一次性花費及姑息治療期費用。除了Nazha S等[7]的研究中舒尼替尼和培唑帕尼治療方案下總生存年差異大，使得姑息治療期費用差異較大外[加拿大元（CA$）22 621，2017年]，其余研究中不同比較方案的3/4不良反應治療成本、常規護理費用及姑息治療期費用的差異均較小，總成本的差異主要來源于舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼的藥品費用。成本分析結果顯示，除序貫療法中舒尼替尼組成本高于索拉非尼組外，其余研究均顯示索拉非尼組總成本高于舒尼替尼組、舒尼替尼組總成本高于培唑帕尼組。

2.4 健康產出

在所納入的文獻中，健康產出多用無進展生命年（PFLY）、總生命年（LY）及QALY衡量。與索拉非尼相比，舒尼替尼治療可延長患者生存期、提高生存質量，其中PFLY值增幅較大（+0.46～+0.55年），LY值增幅較小? ?（+0.09～+0.35年），QALY值增幅介于+0.12～+0.31年之間。在舒尼替尼對比培唑帕尼的研究中，4篇文獻[5-6，8-9]基于COMPARZ試驗的結果發現兩者臨床獲益差異較小，與培唑帕尼相比，舒尼替尼治療后患者PFLY值更長（+0.013～+0.017年），但LY值（-0.013～-0.017年）、QALY值（-0.06～-0.09年）更小。另外2篇文獻[7，10]則指出舒尼替尼組的QALY值（+0.54～+0.03年）高于培唑帕尼組。

2.5 藥物經濟學評價

10篇納入文獻的藥物經濟學評價結果見表4。

表4 10篇納入文獻的藥物經濟學評價結果

在舒尼替尼對比索拉非尼的4篇文獻中，有3篇文獻[1-3]的評價結果顯示，舒尼替尼有絕對優勢;1篇文獻[4]的結果顯示，索拉非尼更有經濟性。

在舒尼替尼對比培唑帕尼的6篇文獻中，有4篇文獻[5-6，8-9]基于同一臨床試驗且采用馬爾可夫模型的研究指出培唑帕尼有絕對優勢;另外2篇文獻[7，10]分別基于真實世界數據和間接比較的研究顯示舒尼替尼更有經濟性。

2.6 敏感性分析

10篇納入文獻均使用確定型敏感性分析和概率敏感性分析來評估結果的穩健性。敏感性分析結果顯示，ICER對效用值、藥品費用、PFS、OS敏感。大部分研究經過敏感性分析后發現結果仍有穩定性，但個別情境下研究結果和基礎分析結果差異較大。例如張心科等[4]的研究中，將時間跨度縮短為1年時，舒尼替尼組變得更有經濟性;Amdahl J等[6]的研究中，舒尼替尼的價格以零售價計時，培唑帕尼具有絕對優勢的概率為79%，而假定舒尼替尼和培唑帕尼6周的藥品費用相同時，培唑帕尼具有絕對優勢的概率降至36%。

3 討論

從現有研究來看，在培唑帕尼上市以前，舒尼替尼是mRCC一線治療的絕對優勢方案;而培唑帕尼上市后，在多數情況下培唑帕尼是mRCC一線治療的絕對優勢方案，但基于真實世界數據的研究表明舒尼替尼更有經濟性。

本研究納入的文獻中有2篇[3-4]基于中國人群開展、均采用馬爾可夫模型且基準年相同（2010年）的研究中，舒尼替尼和索拉非尼的經濟性不一致。首先，對于mRCC一線治療期間的藥品費用，吳晶等[3]的研究顯示舒尼替尼和索拉非尼每周期藥品費用差異（-17 986元）遠高于張心科等[4]測算的藥品費用結果（-8 917元），同時前者考慮了舒尼替尼減劑量情況，使得舒尼替尼組藥品費用進一步降低，舒尼替尼每周期藥品費用的減少抵消了其因延長一線治療期而增加的藥品費用。因而mRCC一線治療期間，吳晶等[3]的研究中舒尼替尼組成本更低，而張心科等[4]的研究中索拉非尼組成本更低。其次，在二線治療期間，吳晶等[3]的研究顯示舒尼替尼組和索拉非尼組二線治療用藥方案相同，舒尼替尼組藥品費用的增加僅來自于二線治療時間，藥品成本差異較小。張心科等[4]則采用序貫療法，舒尼替尼組患者進展后采用更為昂貴的索拉非尼治療，且經舒尼替尼一線治療后患者生存時間更長，這些使得二線治療期間舒尼替尼組的藥品費用遠高于索拉非尼組。最終，吳晶等[3]的研究中舒尼替尼因總成本更低、QALY值更高，成為絕對優勢方案;而張心科等[4]的研究中，盡管舒尼替尼組QALY值更高，但其總成本增加太多，不具有經濟性。由此可見，當舒尼替尼和索拉非尼臨床獲益差異較小時，藥品價格差異、二線治療用藥方案是否相同可能是兩者經濟性優劣的決定性因素。

4 建議

筆者考察到本研究數據來源不同、馬爾可夫模型設置有所差異會導致研究結果不一致，再考察到進入醫保目錄后舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼3種藥品的價格變化較大，在一線治療mRCC的經濟性優劣尚不明確，故建議相關領域研究者可從以下3個方面進一步完善這3種藥品一線治療mRCC的藥物經濟學評價過程，從而為我國醫保藥品目錄調整、藥品價格談判提供有效參考。

4.1 充分利用真實世界數據

根據現有研究結果，舒尼替尼和培唑帕尼在真實世界中的LY值優勢和臨床試驗的LY值優勢差異較大，進而得出了與其他文獻[5-6，8-9]相反的研究結果，這提示在真實世界中舒尼替尼和培唑帕尼的臨床獲益可能與其臨床試驗存在較大差異。隨著我國將舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼3種藥品納入醫保支付范圍，3種藥品使用人數將進一步增加，為臨床效果數據的搜集與評估提供了有利條件。筆者建議相關領域研究者和決策者可充分利用醫院信息系統、醫保數據庫開展基于真實世界數據的藥物經濟學評價研究，進一步評估這3種藥品在中國人群中的應用價值。

4.2 完善成本測算過程

成本尤其是藥品費用對研究結果的影響較大。而我國開展的研究中，成本測算過程較簡略，未對數據來源、資源使用情況等進行詳細說明。筆者建議未來開展相關研究時應闡明醫療資源利用情況、單位成本來源和測算過程，并采用表格形式列出每周期成本中各項目成本、總費用中各項目成本，以增強研究結果的可信性。

4.3 區分疾病狀態

mRCC是進展性疾病，其治療方案復雜。現有研究顯示，疾病狀態的設置、進展后用藥方案的差異對分析結果有較大影響。由此可見，除了考慮mRCC一線治療方案的差異外，進展后治療方案（包括二線治療方案和姑息治療方案）的選擇也尤為重要。因而在構建模型時，研究者應充分利用專家訪談證據，全面考慮mRCC病程特點和用藥特點，選擇符合我國臨床用藥實際的進展后治療方案。

5 局限性

本研究有以下局限性：一是由于培唑帕尼在我國上市較晚，本研究納入文獻臨床效果指標均來自國外，而各國在醫保系統、醫療資源價格等方面差異較大，故其研究結果可能不完全適用于我國。二是研究僅納入1項真實世界研究，尚不能確切評價舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼3種藥品在實際臨床應用中的經濟性。

參考文獻

[ 1 ] BENEDICT A，FIGLIN RA，SANDSTR?M P，et al. Economic evaluation of new targeted therapies for the first- line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. BJU Int，2011. DOI：10.1111/j.1464410x.2010. 09957.x.

[ 2 ] CALVO ALLER E，MAROTO P，KREIF N，et al. Cost-effectiveness evaluation of sunitinib as first-line targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma in Spain[J]. Clin Transl Oncol，2011，13（12）：869-877.

[ 3 ] 吳晶，張楠，董鵬.舒尼替尼一線治療中國轉移性腎細胞癌患者的藥物經濟學評價[C]//2011年中國藥學大會暨第11屆中國藥師周論文集.煙臺：中國藥學會，2011：2546-2553.

[ 4 ] 張心科，吳晶，馬愛霞.舒尼替尼和索拉非尼序貫治療轉移性腎細胞癌的成本效果分析[J].中國藥物評價，2013，30（3）：178-183.

[ 5 ] DELEA TE，JORDAN A，JOSE D，et al. Cost-effectiveness of pazopanib versus sunitinib for renal cancer in the United States[J]. J Manag Care Spec Pharm，2015，21（1）：46-54.

[ 6 ] AMDAHL J，DIAZ J，PARK J，et al. Cost-effectiveness of pazopanib compared with sunitinib in metastatic renal cell carcinoma in Canada[J]. Curr Oncol，2016.DOI：10.3747/co.23.2244.

[ 7 ] NAZHA S，TANGUAY S，KAPOOR A，et al. Cost-utility of sunitinib versus pazopanib in metastatic renal cell carcinoma in Canada using real-world evidence[J]. Clin Drug Investig，2018.DOI：10.1007/s40261-018-0705-6.

[ 8 ] AMDAHL J，DIAZ J，SHARMA A，et al. Cost-effectiveness of pazopanib versus sunitinib for metastatic renal cell carcinoma in the United Kingdom[J]. PLoS One，2017. DOI：10.1371/journal.pone.0175920.

[ 9 ] CAPRI S，PORTA C，DELEA TE. Cost-effectiveness of pazopanib versus sunitinib as first-line treatment for locally advanced or metastatic renal cell carcinoma from an Italian national health service perspective[J]. Clin Ther，2017，39（3）：567-580.

[10] VARGAS C，BALMACEDA C，RODR?GUEZ F，et al. Economic evaluation of sunitinib versus pazopanib and best supportive care for the treatment of metastatic renal cell carcinoma in Chile：cost-effectiveness analysis and a mixed treatment comparison[J]. Expert Rev Pharm Out，2019.DOI：10.1080/14737167.2019.1580572.

[11] HUSEREAU D，DRUMMOND M，PETROU S，et al. Consolidated health economic evaluation reporting standards （CHEERS） statement[J]. Int J Technol Assess Health Care，2013，29（2）：117-122.

[12] MOTZER RJ，HUTSON TE，TOMCZAK P，et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med，2007，356（2）：115-124.

[13] MOTZER RJ，HUTSON TE，TOMCZAKP，et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol，2009，27（22）：3584-3590.

[14] ESCUDIER B，SZCZYLIK C，HUTSON TE，et al. Randomized phase Ⅱ trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol，2009，27（8）：1280-1289.

[15] ESCUDIER B，EISEN T，STADLER WM，et al. Sorafe- nib for treatment of renal cell carcinoma：final efficacy and safety results of the phase Ⅲ treatment approaches in renal cancer global evaluation trial[J]. J Clin Oncol，2009，27（20）：3312-3318.

[16] MOTZER RJ，HUTSON TE，CELLA D，et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med，2014，369（1）：722-731.

[17] LALANI AA，HAOCHENG L，HENG DYC，et al. First- line sunitinib or pazopanib in metastatic renal cell carcinoma：the Canadian experience[J]. Can Urol Assoc J，2017，11（3/4）：112-117.

（收稿日期：2019-10-03 修回日期：2020-01-10）

（編輯：鄒麗娟）