新型冠狀病毒肺炎患者發(fā)生復(fù)合終點事件危險因素的meta分析

劉自強，繆錦峰，鄒 瓊, 朱 舟

(1.泰康同濟(武漢)醫(yī)院 特需診療科，湖北 武漢 430050；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430050)

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的流行是目前全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題給全球帶來巨大的災(zāi)難[1]。由于它超強的傳染性、隱蔽性和更長的潛伏期，其患病率、傳播范圍和死亡人數(shù)均已經(jīng)遠超過SARS[2-6]。SARS-CoV-2感染可以表現(xiàn)得毫無癥狀，也可以危及生命。雖然目前認(rèn)為，老年、有慢性并發(fā)癥患者容易發(fā)展為重癥新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。但是，自疫情爆發(fā)以來，中老年患者、甚至年輕人也被頻繁報導(dǎo)出現(xiàn)了危及生命的情況。目前，危重患者占全部患者約15.7%，但其病死率高達8.1%[7]。重癥患者起病隱匿，很多危重患者早期甚至并沒有發(fā)熱、呼吸困難，但后期可出現(xiàn)快速惡化，給治療增加難度。因此，尋找相應(yīng)的臨床特征和生物標(biāo)志物對危重患者進行預(yù)警，從而及早進行干預(yù)，防止臨床癥狀快速惡化，對減低COVID-19病死率極為重要。本研究通過系統(tǒng)地對國內(nèi)外相關(guān)研究進行分析，探索COVID-19發(fā)生復(fù)合終點事件(住進重癥監(jiān)護室(ICU)，需要機械通氣或死亡)的危險因素，為臨床預(yù)測疾病進展情況和嚴(yán)重程度提供相應(yīng)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、MedRxiv、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文數(shù)據(jù)庫以“Novel coronavirus”， “Novel coronavirus 2019”, “nCoV”， “SARS-CoV-2”和“COVID-19”，“ICU”, “Invasive mechanical ventilation”，“Death”等關(guān)鍵詞，而中文數(shù)據(jù)庫以“新型冠狀病毒肺炎”，“新型冠狀病毒”, “重癥監(jiān)護室”，“機械通氣”, “死亡”等為關(guān)鍵詞，搜集COVID-19患者發(fā)生復(fù)合終點事件的危險因素的相關(guān)研究，檢索時限均從2019年11月至2020年3月27日。此外，我們同時檢索所納入文獻的參考文獻，避免遺漏相關(guān)研究。

1.2文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于COVID-19患者發(fā)生復(fù)合終點事件危險因素的隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究; ②所有COVID-19患者均符合世界衛(wèi)生組織WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。在觀察期間，感染新型冠狀病毒的患者是否發(fā)生復(fù)合終點事件，復(fù)合終點事件包括住進重癥監(jiān)護室(ICU)，需要機械通氣或死亡事件中的一項或多項[9]。研究中的病例分為發(fā)生復(fù)合終點事件組和未發(fā)生復(fù)合終點事件組，復(fù)合終點事件組的患者必須發(fā)生復(fù)合終點事件中的一項或多項結(jié)局; ③所有納入文獻均可提供新型冠狀肺炎發(fā)生復(fù)合終點事件相關(guān)危險因素的統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)和效應(yīng)值。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未設(shè)立對照組的研究; ②COVID-19無明確診斷標(biāo)準(zhǔn); ③質(zhì)量較差、重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)資料不全的研究; ④綜述、病例報道、會議論文等。

1.3數(shù)據(jù)提取和文獻質(zhì)量評價 使用預(yù)先設(shè)計好的數(shù)據(jù)提取表格，兩名研究者獨立篩選文獻，并系統(tǒng)性得提取資料和交叉核對數(shù)據(jù)。文獻篩選流程詳見圖1。如有分歧，則通過討論或交與第3名研究者協(xié)商解決。當(dāng)所納入研究未提供平均數(shù)和(或)方差的時候，本研究則通過統(tǒng)計學(xué)的方法將該研究所提供的中位數(shù)，四分位數(shù)，極值等轉(zhuǎn)化為為平均數(shù)及方差[10-11]。隊列研究和病例-對照研究的質(zhì)量評價采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(New Castle-Ottawa scale，NOS)，該量表共有8個條目，滿分為9分。當(dāng)總分有7分及以上時，認(rèn)為該研究質(zhì)量高[12]。橫斷面研究則采用AHRQ評價標(biāo)準(zhǔn)進行文獻質(zhì)量評價[13]。AHRQ量表共有11個條目，每個條目1分，8分及以上則說明研究質(zhì)量高。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件和STATA 14進行Meta分析。二分類變量和連續(xù)變量分別采用比值比(OR)和均數(shù)差(MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均提供其95%的可信區(qū)間。本研究采用Q檢驗和I2值分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.10或I2>50.0%時認(rèn)為該研究存在顯著異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，反之將使用固定效應(yīng)模型進行分析。運用漏斗圖評價發(fā)表偏倚，對于可能存在發(fā)表偏倚的指標(biāo)，進一步采用剪切法進行驗證[14]。

2 結(jié) 果

2.1文獻篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻1 533篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入8個研究，包括7個隊列研究及1個橫斷面研究，共46 665例研究對象[5, 7, 15-20]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。所納入文獻樣本量從41～44 672例，觀察時間跨度為2019年12月11日至2020年2月15日。NOS量表及AHRQ量表評估結(jié)果顯示7篇文獻為低偏倚風(fēng)險，1篇為中度偏倚風(fēng)險。見表1。

2.2Meta分析結(jié)果 在這8篇文獻中，患者的平均年齡46.0～69.4歲，其中有3.04%(1 357/44 672)的患者發(fā)生了復(fù)合終點事件。本研究發(fā)現(xiàn)有20個指標(biāo)與復(fù)合終點事件的發(fā)生相關(guān)，包括2個基線特征指標(biāo)(年齡，性別)，6個既往病史指標(biāo)(既往病史，高血壓，糖尿病，腫瘤, 慢性心臟病，腦血管疾病和吸煙史)，1個影像學(xué)指標(biāo)(CT提示雙側(cè)肺部均有受累)和11個實驗室指標(biāo)(白蛋白，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，肌酐，白細胞計數(shù)，淋巴細胞計數(shù)，中性粒細胞，血小板計數(shù)，D-二聚體，凝血酶原時間和超敏肌鈣蛋白I)。

2.2.1年齡 7個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.10,I2=44%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者年齡較對照組大(P<0.01), 見圖2。

2.2.2性別 8個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.30,I2=17%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示與女性COVID-19患者相比，男性患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖3。

2.2.3既往史 8個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.06,I2=48%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示與無既往史的COVID-19患者相比，有既往史的患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖4。

表1 納入文獻基本情況

2.2.4高血壓 7個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.15,I2=36%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示與無高血壓的COVID-19患者相比，有高血壓的患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖5。

2.2.5糖尿病 8個研究報告了該指標(biāo), 各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.004,I2=66%), 采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示與無糖尿病的COVID-19患者相比，有糖尿病的患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖6。

2.2.6腫瘤 8個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.83,I2=0%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示與無腫瘤的COVID-19患者相比，有腫瘤的患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性更大(P=0.02), 見圖7。

2.2.7慢性心臟病 8個研究報告了該指標(biāo), 各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.05,I2=51%), 采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示與無慢性心臟病的COVID-19患者相比，有慢性心臟病的患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖8。

2.2.8腦血管疾病 4個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.72,I2=0%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示與無腦血管疾病的COVID-19患者相比，有腦血管疾病的患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性更大(P<0.01), 見圖9。

2.2.9吸煙史 6個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.32,I2=15%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示與無吸煙史的COVID-19患者相比，有吸煙史的患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性更大(P=0.007), 見圖10。

2.2.10CT提示雙側(cè)肺部均有受累 3個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.42,I2=0%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示與無雙側(cè)肺部受累的COVID-19患者相比，有雙側(cè)肺部受累的患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性更大(P=0.000), 見圖11。

2.2.11白蛋白 4個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.19,I2=37%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者白蛋白水平較對照組低(P<0.01), 見圖12。

2.2.12丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 5個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.26,I2=25%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平較對照組高(P<0.01), 見圖13。

2.2.13天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 4個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.28,I2=21%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平較對照組高(P<0.01), 見圖14。

2.2.14肌酐 5個研究報告了該指標(biāo), 各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.12,I2=45%), 采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者患者肌酐水平較對照組高(P<0.01), 見圖15。

2.2.15白細胞 6個研究報告了該指標(biāo), 各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01,I2=88%), 采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者患者白細胞水平較對照組高(P=0.000), 見圖16。

圖16 白細胞與新型冠狀肺炎患者發(fā)生復(fù)合終點事件的meta分析

2.2.16淋巴細胞 7個研究報告了該指標(biāo), 各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01,I2=82%), 采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者患者淋巴細胞水平較對照組低(P<0.01), 見圖17。

圖17 淋巴細胞與新型冠狀肺炎患者發(fā)生復(fù)合終點事件的meta分析

2.2.17中性粒細胞 4個研究報告了該指標(biāo), 各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01,I2=96%), 采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者患者中性粒水平較對照組高(P=0.03), 見圖18。

圖18 中性粒細胞與新型冠狀肺炎患者發(fā)生復(fù)合終點事件的meta分析

2.2.18血小板 7個研究報告了該指標(biāo), 各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.001,I2=73%), 采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者患者血小板水平較對照組低(P=0.05), 見圖19。

圖19 血小板與新型冠狀肺炎患者發(fā)生復(fù)合終點事件的meta分析

2.2.19D-二聚體 5個研究報告了該指標(biāo), 各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01,I2=92%), 采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者患者D-二聚體水平較對照組高(P=0.02), 見圖20。

圖20 D-二聚體與新型冠狀肺炎患者發(fā)生復(fù)合終點事件的meta分析

2.2.20超敏肌鈣蛋白I 5個研究報告了該指標(biāo), 各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01,I2=90%), 采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并, 結(jié)果顯示發(fā)生復(fù)合終點事件的COVID-19患者患者超敏肌鈣蛋白I水平較對照組高(P=0.006), 見圖21。

圖21 D-二聚體與新型冠狀肺炎患者發(fā)生復(fù)合終點事件的meta分析

2.3發(fā)表偏倚分析 本研究中，對納入的所有指標(biāo)均采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各個模型下的漏斗圖基本對稱，發(fā)表偏倚風(fēng)險存在可能性小。見圖22。

圖22 既往史與新型冠狀肺炎患者發(fā)生復(fù)合終點事件關(guān)系的漏斗圖

3 討 論

本研究通過meta分析的方法，綜合分析了關(guān)于COVID-19患者發(fā)生復(fù)合終點事件的研究，明確了與COVID-19患者發(fā)生復(fù)合終點事件相關(guān)的危險因素，以期為臨床早期識別高危人群，制定有效的預(yù)防和干預(yù)措施提供參考。結(jié)果表明共有20個指標(biāo)與COVID-19患者復(fù)合終點事件的發(fā)生相關(guān)，涵蓋基線特征，病史，影像學(xué)檢查和實驗室檢查。

本研究結(jié)果表明，年齡越大的患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性越高。大量研究已證實高齡與COVID-19的不良預(yù)后相關(guān)。其原因可能是高齡患者常常合并多種軀體疾病以及免疫力與年輕患者相比更差[20]。另外，本研究表明男性患者更容易發(fā)生復(fù)合終點事件。早期的研究已表明男性是MERS 和SARS的死亡危險因素[21-22]。由于男性患者缺少X染色體和雌激素的保護作用以及表達更多的ACE2受體，因此更容易發(fā)生復(fù)合終點事件[14, 19, 23]。

病史分析結(jié)果表明，有既往病史，高血壓，糖尿病，慢性心臟病、腫瘤疾病和吸煙史可能是COVID-19患者發(fā)生復(fù)合終點事件的危險因素。大量研究已證實，COVID-19患者如合并既往病史，包括高血壓，糖尿病，心腦血管疾病及肺部疾病，則更容易發(fā)展為重型和危重型，甚至導(dǎo)致死亡[5, 17, 24-25]。這可能與機體長期炎癥狀態(tài)和固有免疫力降低導(dǎo)致繼發(fā)性感染相關(guān)[26]。例如高血壓和心血管疾病則可通過炎癥介導(dǎo)的心肌抑制，血管內(nèi)皮功能障礙，應(yīng)激性心肌病以及病毒直接感染心肌細胞等機制增加COVID-19患者發(fā)生復(fù)合終點事件的可能性[27]。而糖尿病可以引起肺功能不全，增強炎癥反應(yīng)和高血糖，進而增加患者的病死率[28-29]。吸煙是常見的心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病的危險因素，還可增加全因病死率[30]。本研究結(jié)果顯示吸煙可增加COVID-19患者發(fā)生復(fù)合終點事件的風(fēng)險。有研究結(jié)果顯示吸煙者的ACE2基因表達較不吸煙者顯著升高，而新型冠狀病毒可通過ACE2受體感染細胞[31-32]。但是，吸煙對于COVID-19的影響仍存在爭議，因為既往吸煙，近期有進行吸煙以及吸煙時間的長短對于COVID-19發(fā)生復(fù)合終點事件均有不同的影響，因此還需進一步的研究來探討吸煙與COVID-19的關(guān)系[33]。

影像學(xué)檢查結(jié)果分析表明，COVID-19患者的肺部CT提示雙側(cè)肺部均有受累則更可能發(fā)生復(fù)合終點事件。預(yù)后較差的患者，往往在入院時即處于進展期或危重期，可表現(xiàn)為多個肺葉受累，呈廣泛性的滲出及彌漫性磨玻璃影[34]。

實驗室檢查結(jié)果分析表明，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，白細胞計數(shù)，中性粒細胞，肌酐，D二聚體，凝血酶原時間和超敏肌鈣蛋白I的水平越高，而白蛋白，血小板計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)的水平越低則COVID-19患者發(fā)生復(fù)合終點事件的風(fēng)險越高。既往研究顯示，新型冠狀病毒可能通過增加炎癥因子的表達，提高VWF的水平，降低血小板數(shù)量，增強凝血級聯(lián)反應(yīng)，進而打破機體凝血與纖維蛋白溶解平衡，導(dǎo)致彌漫性血管內(nèi)凝血等癥狀的發(fā)生[17, 35-38]。D二聚體的增加，凝血酶原時間延長以及血小板減少，皆提示患者凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂，影響新冠肺炎患者預(yù)后，應(yīng)及早進行臨床干預(yù)。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，肌酐，超敏肌鈣蛋白I等指標(biāo)水平的升高，提示患者的肝功能，腎功能及心肌細胞受到了損害，而中性粒細胞、白細胞水平的增高和淋巴細胞的減少則與新型冠狀病毒所引起的全身炎癥反應(yīng)相關(guān)。新型冠狀病毒可在體內(nèi)誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，并引起外周血白細胞和淋巴細胞等免疫細胞變化[17]。研究表明，淋巴細胞百分比可以有效預(yù)測COVID-19嚴(yán)重程度，淋巴細胞的減少與不良預(yù)后相關(guān)[39]。

綜上所述，本研究通過meta分析的方法，總結(jié)了共20個與COVID-19患者復(fù)合終點事件發(fā)生相關(guān)的危險因素，涵蓋基線特征，病史，影像學(xué)檢查和實驗室檢查。醫(yī)護人員可參考本研究結(jié)果，早期識別COVID-19不良預(yù)后的危險人群，制定針對性的防治策略，盡可能降低COVID-19不良事件發(fā)生率，改善患者預(yù)后。在臨床對于年齡越大，有既往病史，存在心、肝、腎等其它臟器受累以及CT結(jié)果提示雙側(cè)肺部受累的患者應(yīng)給予重視，及早進行干預(yù)，進而減少不良事件的發(fā)生風(fēng)險。