華氏巨球蛋白血癥伊布替尼治療后致毛細(xì)血管滲漏綜合征1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉曉娟，孫雪梅

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，江蘇 南京 210029)

毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome, CLS)是由于不同病因致毛細(xì)血管內(nèi)皮受損，由于毛細(xì)血管通透性增加致大量液體、晶體和膠體(主要是白蛋白)滲至組織間隙，表現(xiàn)為全身進(jìn)行性水腫、胸腔和腹腔積液、低白蛋白血癥、少尿、低氧血癥、低血壓乃至低血容量性休克，與此同時各器官發(fā)生間質(zhì)性水腫，可發(fā)生多器官功能衰竭。CLS的常見病因有感染、創(chuàng)傷、燒傷、急性重癥胰腺炎、體外循環(huán)術(shù)后等，膿毒癥最常見。內(nèi)毒素刺激炎癥細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子，在炎性介質(zhì)作用下，直接損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大和通透性增加而出現(xiàn)上述臨床癥狀[1-2]。

華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom's macroglobulinemia, WM)是惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤，為少見病種，在非霍奇金淋巴瘤中所占的比例小于2%。VM是一種老年病，80歲以上平均生存期大約為4年[3]。VM是由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結(jié)和脾臟，同時伴有血清單克隆性IgM丙種球蛋白，并且不符合其他可能伴漿細(xì)胞分化的小B細(xì)胞淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。有研究者報道MYD88L265P位點突變存在于超過90%的WM患者中，是WM診斷及鑒別診斷的重要標(biāo)志[5]。CXCR4突變見于30%的WM患者中，80%患者有染色體核型的改變。這為疾病預(yù)后及選擇藥物治療提供了依據(jù)。無癥狀患者無需治療，密切隨訪評估病情。對于有高黏滯血癥、自身免疫性溶血性貧血、冷球蛋白血癥或肝、脾、淋巴結(jié)增大患者需要積極治療，首選利妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療。對于復(fù)發(fā)難治，不能耐受化療，且MYD88L265P突變、CXCR4未突變者首選伊布替尼治療，其總體反應(yīng)率為90.5%，停藥易復(fù)發(fā)，服藥過程中可能會并發(fā)多種不良反應(yīng)[6-7]。

1 臨床資料

患者, 男, 86歲, 因“乏力4年余，心慌伴肢體水腫1周余”于2019年11月21日入院。2015年12月患者因貧血就診于江蘇省人民醫(yī)院，IgM 65 g/L，血紅蛋白(Hb)61 g/L，β2微球蛋白6.08 μg/ml，血Kap輕鏈3 260 mg/dl，lam輕鏈184 mg/dl，免疫固定電泳 IgM(+)，K(+)；骨髓病理：(髂后)骨髓組織中片狀淋巴樣細(xì)胞浸潤，結(jié)合臨床及免疫組化，考慮小B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓。確診為：VM，排除禁忌證后予FDRC方案化療，化療后出現(xiàn)肺部感染、高熱，予抗感染對癥治療后好轉(zhuǎn)。患者拒絕再次行化療治療。2016年2月開始于我院門診長期服用中藥治療，定期復(fù)查白細(xì)胞(WBC)波動于(2.6～3.6)×109/L，Hb波動于80～110 g/L，血小板(PLT)維持于(82～120)×109/L，IgM 波動在40～50 g/L，血肌酐130 μmol/L左右，無特殊不適。2018-12-05查血常規(guī)：WBC 3.34×109/L，紅細(xì)胞(RBC)2.90×1012/L，PLT 14×109/L，Hb 90 g/L。以全血細(xì)胞減少入院，骨髓穿刺示：①巨核增生活躍，伴成熟障礙，血小板散在少見。②見少數(shù)漿樣淋巴細(xì)胞，考慮為免疫性相關(guān)血細(xì)胞減少，Evans綜合征可能，故予地塞米松10 mg每日1次免疫抑制，輸注血小板支持，后血象回升。后于門診口服激素及中藥治療，2019-08-23復(fù)查示全血細(xì)胞再次較前減少，直接抗人球蛋白(Coombs)試驗陽性，膽紅素正常范圍內(nèi)，IgM 60 g/L ，β2微球蛋白>10 μg/ml，血Kap輕鏈3 470 mg/dl，lam輕鏈552 mg/dl，免疫固定電泳 IgM(+)，K(+)；骨髓活檢病理:(髂前)骨髓組織中片狀淋巴樣細(xì)胞浸潤，結(jié)合臨床及免疫組化，考慮小B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓。基因檢測示：MYD88L265P(+)，CXCR4(-)。免疫組化標(biāo)記：淋巴樣細(xì)胞表達(dá)CD20(+), CD79a(局部+), CD38(散在+), CD138(散在+), IgM(彌漫+), Ki-67(個別細(xì)胞+), Igλ(+++), Igκ(灶性+), CD3(-), D5(-), CyclinD1(-)。造血組織CD61(巨核系+), CD71(個別細(xì)胞+), MPO(局部+)。骨髓流式：淋巴細(xì)胞占17.1%，T細(xì)胞占54.2%，cd4/cd8=0.72；NK細(xì)胞占10.3%；B細(xì)胞占23.0%，表達(dá)CD10、CD19、CD22、CD38和CD23，缺失CD20，不表達(dá)CD5、CD103、CD11c、CD25、FMC7和CD200，輕鏈限制性表達(dá)；考慮為免疫性全血細(xì)胞減少，本病進(jìn)展不能排除，予地塞米松加量至7片后病情好轉(zhuǎn)出院。出院后門診口服激素及中藥治療，2019-10-06出現(xiàn)腹瀉伴發(fā)熱，血常規(guī)示：WBC 5.87×109/L，RBC 2.34×1012/L，PLT 185×109/L，Hb 70 g/L，入院抗感染治療后改善。2019-10-16綜合評估病情，服用激素后貧血未見明顯改善，且IgM較前升高，考慮WM病情進(jìn)展，患者不耐受常規(guī)化療，故開始服用伊布替尼420 mg每日1次靶向治療。2019-11-21晚因高熱，肢體水腫明顯，心慌胸悶不適入院，患者意識清，精神萎，肢體凹陷性水腫，低血壓，胸壁大片紅色瘀斑(圖1)。血常規(guī)：WBC 6.02×109/L，RBC 2.64×1012/L，Hb 88 g/L，PLT 85×109/L；生化：白蛋白22 g/L，球蛋白24 g/L，鉀3.31 mmol/L，鈉122.3 mmol/L，氯89.1 mmol/L，鈣1.88 mmol/L。免疫八項：IgM 8.28 g/L ，血Kap輕鏈1 250 mg/dl，lam輕鏈199 mg/dl，免疫固定電泳 IgM(+)，K(+)。胸部CT示肺部感染，兩側(cè)中等量胸腔積液；心電圖示：①異位心律；②心房顫動伴快速心室率； ③完全性右束支傳導(dǎo)阻滯； ④肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓。予胸腔穿刺置管術(shù)引流，查胸水常規(guī)：李凡他試驗陰性，RBC(++++)。綜上考慮為CLS，治療上予去甲腎上腺素升壓，羥乙基淀粉、輸注血漿補充膠體液增加血容量，甲強龍抑制炎癥反應(yīng)、降低血管滲透性，硫酸頭孢塞利+氟康唑抗感染，糾正電解質(zhì)紊亂，適當(dāng)利尿，輸注紅細(xì)胞等營養(yǎng)支持。后病情略有改善，浮腫較前消退。

2019-12-04肺部感染癥狀加重，咳嗽咳痰，呼吸困難，痰鳴聲明顯，肢體再次出現(xiàn)凹陷性水腫，兩肺大量濕羅音，血壓降至77/33 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率波動在160～200次/min，指脈氧約為86%。積極抗感染，羥乙基淀粉加大分子量提高膠體滲透壓，激素抑制炎癥反應(yīng)，積極補液、控制心率、抗凝預(yù)防血栓、祛痰、輸血支持等對癥治療后，病情仍未改善。2019-12-09復(fù)查血常規(guī)：WBC 8.60×109/L，RBC 2.30×1012/L，Hb 80 g/L，PLT 14×109/L，中性粒細(xì)胞百分比97.0%，淋巴細(xì)胞百分比1.4%；肝腎功能：尿素48.68 mmol/L，肌酐244.4 μmol/L，糖6.22 mmol/L，鉀5.70 mmol/L，鈉138.9 mmol/L，氯110.5 mmol/L，鈣1.88 mmol/L，血清碳酸氫鹽15.5 mmol/L，總蛋白32.25 g/L，白蛋白16.80 g/L，球蛋白15.45 g/L，腎小球濾過率19.8 ml/min；B型鈉尿肽404 pg/ml。動脈血氣分析：pH值7.128 mmHg，氧分壓208 mmHg，二氧化碳分壓47.4 mmHg，實際碳酸氫鹽14.4 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽10.5 mmol/L，鉀離子5.3 mmol/L，乳酸1.6 mmol/L。患者毛細(xì)血管滲漏難以糾正，白蛋白逐漸下降，肢體水腫明顯，全身皮膚液體滲出(圖2)，小便量逐漸減少，心腎功能不全，電解質(zhì)酸堿平衡紊亂。2019-12-10 18:40患者突然意識模糊，呼之不應(yīng)，心電監(jiān)護(hù)示心率27次/min，血壓33/15 mmHg，指脈氧未測得，予鹽酸腎上腺素1 mg靜脈注射，18:44心電監(jiān)護(hù)示心率及血壓持續(xù)下降，繼予鹽酸腎上腺素1 mg靜脈注射。18:51患者心率及血壓未測得，心電圖成一直線，宣布死亡。

2 討 論

伊布替尼是全球首個口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，主要用于B細(xì)胞相關(guān)的惡性腫瘤，被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、VM的治療，以及用于套細(xì)胞淋巴瘤的二線治療、接受過至少1種含抗CD20單抗方案的邊緣區(qū)淋巴瘤的治療[8]。其非血液學(xué)毒性可見腹瀉、惡心嘔吐、腹痛，腹瀉為治療前期最常見的不良反應(yīng)；心房顫動、高血壓、心房撲動以及室性心動過速，尤其高齡患者更易并發(fā)心律失常；感染，多見呼吸道感染，肺炎為最常見的嚴(yán)重感染，侵襲性曲霉菌為最常見致病菌。也有患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重機(jī)會性感染，如敗血癥、真菌病毒感染而危及生命[9]；乙型肝炎病毒再激活等。血液學(xué)毒性可見出血如挫傷、瘀斑和瘀點，甚者可見顱內(nèi)、胃腸道出血。可見中性粒細(xì)胞和血小板減少等。還可見外周水腫，疲乏等。不良反應(yīng)多為1～2級，部分為自限性，一般對癥支持處理即可恢復(fù)，嚴(yán)重不良反應(yīng)則需調(diào)整劑量或停藥[10-11]。對于CLS，而無病例報道，如會引起，其作用機(jī)制又為如何，則需深加研究探討。

CLS的病理機(jī)制為炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間隙和滲透性顯著增加，其本質(zhì)為高細(xì)胞因子血癥，臨床多見于嚴(yán)重感染、損傷、腫瘤患者。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)膿毒癥、腎綜合征出血熱、植入綜合征、噬血細(xì)胞綜合征、卵巢過度刺激綜合征、分化綜合征，個案報道自身免疫性疾病可以合并系統(tǒng)性毛細(xì)血管滲漏綜合征(SCLS)[12]，以上均可誘發(fā)CLS。部分抗腫瘤藥物，吉西他濱治療惡性腫瘤后，利妥昔單抗治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，會引起不同細(xì)胞因子增加，從而引發(fā)CLS[1，13]。對于伊布替尼引發(fā)的毛細(xì)血管滲漏則未見臨床報道，有待進(jìn)一步研究相關(guān)不良反應(yīng)。從此病例來言，其一，患者發(fā)病前嚴(yán)重腹瀉1次，胃腸道感染，不排除有少量致病菌存于體內(nèi)；服用伊布替尼后出現(xiàn)肺部感染，后期肺部感染加重，致病菌增多，可能演變?yōu)槟摱景Y，使大量炎癥因子釋放，而為誘發(fā)CLS的原因之一。其二，患者服用伊布替尼后免疫球蛋白M較前明顯下降，藥物療效很好，致大量惡性增生的淋巴漿細(xì)胞溶解而誘發(fā)的亞急性腫瘤溶解綜合征，文獻(xiàn)記載腫瘤細(xì)胞大量溶解壞死會致大量細(xì)胞因子釋放，引起凝血功能失常，或者出現(xiàn)急性炎癥綜合征，導(dǎo)致多器官功能衰竭[14]。其三，此患者病程中直接抗人球蛋白(Coombs)試驗陽性，血紅蛋白、血小板明顯下降，結(jié)合骨髓報告，考慮為免疫性相關(guān)血細(xì)胞減少，Evans綜合征可能。原發(fā)性Evans無明確病因，自身免疫功能紊亂，不僅破壞骨髓血細(xì)胞，也會針對其他系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體而并發(fā)多臟器損害[15]。多種免疫復(fù)合物和抗體存在于血液中，同時自身識別功能發(fā)生障礙，可能錯誤損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，而致CLS發(fā)生。

總之，引發(fā)CLS的原因復(fù)雜多樣，至于伊布替尼誘發(fā)的CLS則無研究報道，可能與其引起的不良反應(yīng)相關(guān)，多種反應(yīng)間接導(dǎo)致，故臨床用藥中，要密切關(guān)注病人的藥物不良反應(yīng)，并及時糾正，以防出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的損害。臨床上對于CLS，以對癥支持治療為主，同時積極治療原發(fā)病，糾正誘因。相關(guān)病因及機(jī)制有待進(jìn)一步研究，并思考如何提高此病的治愈率，減少死亡。