肺小細胞癌臨床病理特征分析

劉祿，楊娜，楊槐，劉智，李林豐，夏勤，夏涌然，梁鵬，劉汝藝

(遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000)

肺小細胞癌(SCLC)是原發(fā)于肺的小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，具有較為獨特的病理組織學形態(tài)。肺小細胞癌在所有類型的肺癌中占10%～20%[1]，因腫瘤生長迅速，轉(zhuǎn)移較早，是惡性程度較高的一類肺癌[2]。肺小細胞癌手術切除效果較差，但對放療及化療較為敏感[3-4]。臨床工作中需提高SCLC的檢出敏感性，以期獲得較好的臨床療效。本研究對273 例肺小細胞癌患者的臨床及病理表現(xiàn)進行分析。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月—2018年12月遂寧市中心醫(yī)院收治的肺小細胞癌患者273 例，由3名病理醫(yī)師獨立閱片，病理診斷為肺小細胞癌。其中男223 例，女50 例，年齡30～86 歲。

1.2 病理切片制作方法

纖維支氣管鏡下活組織檢查術217 例(79.49%))、穿刺活組織檢查術45例(16.48%)、腫瘤根治切除術11例(4.03%)。獲得的病理組織經(jīng)4%中性甲醛溶液固定24 h，經(jīng)脫水、浸蠟、包埋制成石蠟標本組織塊，采用蘇木素-伊紅染色(HE染色)制成活組織檢查病理切片。

1.3 免疫組織化學染色方法

肺小細胞癌腫瘤陽性免疫組織化學染色陽性標記[5]為甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)(呈細胞核陽性)、嗜鉻素A(CgA)(呈細胞質(zhì)陽性)、突觸素(Syn)(呈細胞質(zhì)陽性)、神經(jīng)細胞黏附分子(CD56)(呈細胞膜陽性)，同時行廣譜細胞角蛋白(CK-pan)、抑癌基因P63蛋白(P63)、抑癌基因P40蛋白(P40)、胃酶樣天冬氨酸蛋白酶A(Naspin A)、LCA(CD45，白細胞共同抗原)等標記用于鑒別低分化鱗狀細胞癌、低分化腺癌及淋巴造血系統(tǒng)腫瘤。標記Ki-67(呈細胞核陽性)用于顯示腫瘤細胞的增殖情況，其免疫組化染色判讀方法為：當鏡下顯色腫瘤細胞計數(shù)≥10%即判定為陽性，細胞核染色較深呈深褐色為強陽性，細胞核染色變淺呈棕黃色為中等強度陽性，細胞核染色最淺呈淡黃色為弱陽性。免疫組織化學染色抗體購自福州邁新公司，采用全自動免疫組化染色機完成染色操作，所有操作步驟均嚴格依照說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件，計數(shù)資料以百分率(%)表示，用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 273 例SCLC患者性別及年齡構成

273 例患者中男223 例(81.68%)，女50 例(18.32%)；30～40 歲3 例(1.10%)，41～50 歲29 例(10.62%)，51～60 歲79 例(28.94%)，61～70 歲118 例(43.22%)，>70 歲44 例(16.12%)。

2.2 SCLC臨床特征

肺小細胞癌臨床表現(xiàn)主要為乏力、咳嗽、氣短、體質(zhì)量下降、疼痛、咯血、淋巴結腫大。本研究273 例患者中因呼吸系統(tǒng)癥狀(咳嗽、氣短、咯血等)就診者178 例(65.20%)，因腫瘤晚期惡病質(zhì)(體質(zhì)量下降、疼痛、淋巴結腫大、遠處轉(zhuǎn)移性等)就診者23 例(8.42%)，因體檢中發(fā)現(xiàn)肺部腫瘤者72 例(26.37%)。吸煙198 例，占72.53%。腫瘤發(fā)病部位：腫瘤位于左肺113 例(41.39%)，其中左肺上葉51 例，左肺下葉62 例；腫瘤位于右肺160 例(58.61%)，其中右肺上葉40 例，右肺中葉73 例，右肺下葉47 例。病理檢查方法：纖維支氣管鏡下活組織檢查術217 例(79.49%)，穿刺活組織檢查術45 例(16.48%)，根治切除術11 例(4.03%)。

2.3 SCLC病理學特征

本研究273 例標本中，11 例行開放性手術根治切除腫瘤，完整腫瘤的病理特征如下。第一，大體肉眼觀：SCLC呈灰白色腫塊，質(zhì)地稍硬韌，邊界不清。腫瘤多位于支氣管開口處，容易造成支氣管腔阻塞。部分腫瘤可浸潤生長，且累及支氣管壁全層，甚至侵及鄰近肺實質(zhì)。伴有肺門處淋巴結轉(zhuǎn)移的腫瘤可在肺門處形成巨大腫塊。第二，顯微鏡下SCLC細胞形態(tài)較一致，腫瘤細胞較小，大小約為淋巴細胞的2～3倍，呈燕麥細胞形，細胞核深染位于中央，核可帶有棱角，染色質(zhì)細膩且彌散呈粉塵狀，核分裂象多見，核仁不清。腫瘤細胞質(zhì)稀少，嗜堿性，部分因胞質(zhì)極少而呈裸核狀[6]。SCLC組織構象常呈彌散分布、實性巢團狀、條索狀、小梁狀等，具有診斷價值的為顯微鏡下查見腫瘤細胞呈異型性，且形成菊形團樣結構的巢團狀結構。

2.4 SCLC免疫組織化學標記表達特征

本研究273 例標本中231 例行免疫組織化學檢測，TTF-1，CgA，Syn，CD56四種免疫標記均具有較高的陽性率(見表1)，對腫瘤輔助診斷效果較好，且在腫瘤細胞中均具有較好的染色效果，顯微鏡下極易辨別且鑒別診斷簡便。本研究231 例標本中Ki-67陽性<50%者21 例(9.10%)，Ki-67指數(shù)≥50%者210 例(90.91%)，其中Ki-67陽性50%～70%者38 例(16.45%)，Ki-67陽性>70%～90%者88 例(38.10%)，Ki-67陽性>90%者84 例(36.36%)，據(jù)此推斷，肺細胞癌的腫瘤細胞呈高增殖狀態(tài)。

表1 231 例SCLC免疫組織化學標記檢測情況

3 討 論

目前，據(jù)國家癌腫中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國肺癌發(fā)病率居第一位，發(fā)病呈逐年遞增趨勢，給患者造成極大身心痛苦，也為家庭帶來極大經(jīng)濟負擔，影響到國民經(jīng)濟的發(fā)展。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(NSCLC)兩種類型，兩者的分子遺傳學水平、細胞學、組織學、免疫表型均具有異質(zhì)性[7]。本研究273 例SCLC患者中，男性與女性患者相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。文獻報道，SCLC好發(fā)于男性患者[8]，與本研究一致。本研究中SCLC腫瘤發(fā)病最低年齡為30 歲，文獻[9]報道SCLC的患者為31 歲，說明SCLC的發(fā)病可出現(xiàn)年輕化。本研究中，61～70 歲SCLC患者共118 例(43.22%)，與其他年齡段發(fā)病數(shù)相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明目前老年患者依然是SCLC的高發(fā)人群，與文獻[10]報道基本一致。SCLC臨床表現(xiàn)主要為呼吸系統(tǒng)的常見癥狀及體征，缺乏特異性，一旦確診，其多處于晚期，腫瘤進展迅速，生存期不超過1年[11]。臨床工作中需加大老年患者呼吸系統(tǒng)腫瘤排查及健康教育，做到腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

SCLC的治療方法區(qū)別于NSCLC等其他類型的肺部惡性腫瘤，因其對放療及化療敏感，外科手術根治切除已不再是首選方案[12]。因此，治療前需獲得明確的病理診斷。目前，SCLC的確診以腫瘤活組織檢查病理診斷為金標準。纖維支氣管鏡下活組織檢查術是一種經(jīng)呼吸道直接窺見病灶再鉗取病灶小組織進行病理檢查的方法。纖維支氣管鏡由于易彎曲、管徑細、觀察范圍廣、患者易于接受等特點，成為呼吸系統(tǒng)疾病特別是肺癌診斷的主要手段，它能較準確地確定病灶部位、腫瘤侵犯范圍及細胞類型，對肺癌的早期確診、手術指證確定、術式的選擇、放化療方案的制定、治療效果及判斷預后有重要指導作用[13-14]。本研究273 例中11 例為開放性手術，對腫瘤進行完整切除。本研究中小活檢標本確診SCLC者262 例，采用方法為經(jīng)纖維支氣管鏡下活組織檢查術和穿刺活組織檢查術，其中經(jīng)纖維支氣管鏡下活組織檢查術確診217 例(79.49%)，穿刺活組織檢查術確診45 例(16.48%)。以上兩種方法比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。分析其中差異可能是因為SCLC的發(fā)病部位多以纖維支氣管鏡較容易到達的主支氣管或較大支氣管旁為主。穿刺活組織檢查術是一種在超聲或CT定位下，經(jīng)體表對腫瘤穿刺獲取小組織，進行病理檢查并確診腫瘤性質(zhì)的方法[15]，穿刺組織檢查術相比于經(jīng)纖維支氣管鏡下組織檢查術，具有取材量大、可獲取腫瘤內(nèi)部組織、定位準確、代表性強等優(yōu)點[16]。

肺小細胞癌作為發(fā)生于肺部的惡性腫瘤，應與發(fā)生于肺部的腫瘤進行鑒別。病理鑒別診斷方法采用組織形態(tài)學特點結合免疫組織化學染色標記特征相結合的方法。常見肺部惡性腫瘤以鱗狀細胞癌、腺癌為主。顯微鏡下SCLC細胞形態(tài)較一致，腫瘤細胞較小，大小約為淋巴細胞的2～3倍，呈燕麥細胞形，細胞核深染位于中央，核可帶有棱角，染色質(zhì)細膩且彌散呈粉塵狀，核分裂象多見，核仁不清。腫瘤細胞質(zhì)稀少，嗜堿性，部分因胞質(zhì)極少而呈裸核狀。SCLC組織構象常呈彌散分布、實性巢團狀、條索狀、小梁狀等，具有診斷價值的為腫瘤細胞呈異型性，且形成菊形團樣結構的巢團狀結構。免疫組織化學特征為TTF-1，CgA，Syn，CD56呈陽性表達。肺鱗狀細胞癌的特征為顯微鏡下為腫瘤細胞惡性改變，細胞出現(xiàn)明顯異型性，鏡下可見病理性核分裂象，細胞內(nèi)含角化珠，細胞間可見細胞橋粒連接等特征，且免疫組織化學特征為P63，P40，CK5/6等鱗狀上皮標記的陽性表達。肺腺癌呈肺組織腺體惡性改變特征，且免疫組織化學特征為細胞角蛋白7(CK7)、細胞角蛋白20(CK20)、NapsinA等腺上皮標記陽性表達。免疫組織化學染色輔助診斷是SCLC確診的重要方法，SCLC特異性的標記為TTF-1，CgA，Syn和CD56。TTF-1是近年來發(fā)現(xiàn)的一個新的腫瘤分子標記物，目前已證實其在肺癌的診斷及鑒別診斷中有非常顯著的應用價值[17]。本研究中TTF-1陽性表達率為77.06%。CgA是人類腎上腺髓質(zhì)中含量最高的一種可溶性酸性蛋白，廣泛存在于神經(jīng)元及其神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中。本研究中CgA陽性表達率為67.53%。Syn是最常用于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標志物，它幾乎存在于所有的中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)末梢。本研究中Syn陽性表達率為95.24%。CD56是免疫球蛋白超家族中成員，正常表達于神經(jīng)元、施萬細胞、星形細胞、自然殺傷細胞和肌纖維肌管，CD56為神經(jīng)細胞黏附分子，主要分布于大多數(shù)神經(jīng)外胚層來源的細胞、組織和腫瘤中，并可在小細胞癌中表達[18]。本研究中CD56陽性表達率為99.13%，與文獻[19]報道SCLC的免疫標記中CD56表達最高相一致。

綜上所述TTF-1，CgA，Syn，CD56是輔助診斷SCLC的可靠指標。在SCLC行免疫組織化學輔助診斷時，可將4項指標聯(lián)合應用以提高診斷準確率。