基線非結合膽紅素對肥胖人群早期生活方式減重達標的切點預測

周 曄，金 庸，王學鵬，陳艷曙，徐 淼，劉佳寧，楊 茜，勵 麗

(1.寧波大學醫學院，浙江 寧波 315211；2.寧波市第一醫院 a.內分泌科；b.營養科，浙江 寧波 315010)

隨著經濟發展，肥胖人群的比重在世界范圍內持續增長，截止到2016年成人肥胖癥比重已達39%[1]。肥胖是多種代謝性疾病和腫瘤的潛在危險因素，并加速衰老和死亡[2]。肥胖癥的干預方式有生活方式干預(包括飲食和運動干預)、心理干預、藥物治療、外科手術等。目前生活方式干預仍然是肥胖人群基礎的減重方式[3]，但生活方式減重效果受眾多因素影響，包括遺傳背景、文化程度、宣教方式和激素水平等，故肥胖人群減重效果預測困難。現國內外關于非結合膽紅素與體重的相關研究多集中于新生兒人群中。研究表明新生兒的低出生體重是高膽紅素血癥的危險因素[4]。在成人中上述相關性的研究少見，目前的研究多傾向于非結合膽紅素水平與體重呈負相關[5-6]。本研究旨在分析基線非結合膽紅素(unconjugated bilirubin, UBiL)和3個月后減重效果的相關性，并通過UBiL預測肥胖人群減重達標的切點。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2015年8月至2018年10月在寧波市第一醫院內分泌門診進行體重管理的387例單純性肥胖人群為研究對象，診斷標準依據《中國超重/肥胖醫學營養治療專家共識2016年版》[3]，肥胖：BMI≥28 kg/m2，且年齡18～70歲。排除標準：①本次門診檢查發現膽紅素異常[包括總膽紅素(TBil)>20.50 μmol/L，結合膽紅素(CBil)>6.84 μmol/L，非結合膽紅素(UBil)>13.7 μmol/L，上述指標任何一項超過正常參考值上限]。②既往有肝功能受損、膽道系統疾病病史。③繼發性肥胖者如甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能亢進及垂體-下丘腦功能不全等。④服用影響體重藥物，包括糖皮質激素、左甲狀腺素鈉、抗甲狀腺藥物、不明成分減肥藥物等。⑤有重大心腦血管病史、慢性腎病病史、胃腸道疾病病史、糖尿病、糖尿病前期病史、惡性腫瘤病史。⑥合并神經性厭食。⑦急慢性感染需要治療者。⑧合并妊娠或哺乳期。最終排除73例患者，其中包括膽紅素異常者21例，服用不明成分減肥藥12例，有糖尿病病史6例，糖尿病前期病史31例，合并急性感染3例，最后共納入314例。本研究經寧波市第一醫院倫理委員會批準，所有受試者均獨立簽署知情同意書。

1.2收集資料 本研究收集的患者信息均來自門診就診的電子病例系統，數據均由健康管理員進行錄入。①建立個人健康管理檔案，包括組員基本資料、既往疾病史、飲食運動習慣、生活方式等。②完善一般信息和采集空腹靜脈血，一般信息包括年齡、性別、身高、體重、腰圍(腰圍測量于腋窩中線上肋下緣與髂嵴上緣之間的中點)、收縮壓與舒張壓(靜息狀態下測量3次, 取其平均值)，并計算體重指數(BMI)。靜脈血包括空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、TBiL、CBiL、UBiL、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿酸(UA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采用穩態模式評估法公式計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.3開展生活方式干預減重 包括飲食干預、運動干預和認知-行為及心理干預。分別由營養師、運動師和心理師對受試者進行指導。

1.3.1生活方式減重干預方案 (1)飲食干預: ①分析體重增加原因，制定理想體重的目標，理想體重(kg)=實際身高(cm)-105。②計算每千克體重所需要的熱量，按照不同的職業(勞動強度)：輕體力勞動為20～25 kcal/kg，中體力勞動為30 kcal/kg，重體力勞動為35 kcal/kg。③計算每日所需總熱量，總熱量(kcal)=實際體重(kg)×每千克體重所需要的熱量(kcal/kg)×0.7。④根據總熱量換算成具體食物份數，食物份數=總熱量/90。每份食物都含有90 kcal的熱量，每位受試者根據自己的每日所需總熱量計算出食物總的份數，總的份數中各種食物的比例按照蔬菜占50%，蛋白質和脂肪占25%，主食占25%。在保證主食和蛋白質的前提下，蔬菜的比例盡可能增加。最終將食物份數分配至每日3餐中。(2)運動干預：受試者首先接受心肺耐力測試，得出各自的心肺耐力評分，運動師根據評分結果給出合適的運動處方(包括不同的運動強度、頻率、持續時間等)。有氧運動有快走、慢跑、游泳等。阻抗運動有提踵、深蹲、卷腹、俯臥撐等。其中每位受試者有氧運動頻率在每周4次以上，持續時間至少為40 min。(3)認知-行為及心理干預：對受試者進行肥胖相關知識宣教，包括肥胖的危害及相關并發癥，從而增加其后續生活方式減重的依從性。

1.3.2減重是否達標判斷方法 計算體重減輕百分比(%)=[基線體重(kg)-3個月后體重(kg)]/基線體重(kg)，根據《中國超重/肥胖醫學營養治療專家共識2016年版》[3]，將體重減輕百分比超過10%定義為減重成功，體重減輕百分比(%)<10%為未達標組，體重減輕百分比(%)≥10%為達標組。

1.3.3隨訪期體重干預方式 采用信息化干預方式，通過微信群管理模式，受試者上傳每日飲食(食物的質量、種類等)和運動(持續時間、運動方式等)日志，由營養師和運動師為其提供科學指導并提出改善建議，以培養其合理飲食和運動習慣。

1.3.4完善隨訪 通過電話、微信互動等隨訪方式，3個月后囑患者至我院復測體重并再次接受生活方式減重指導。

2 結 果

2.1基線資料 本研究共納入314例肥胖患者，按照減重3個月后體重相較于基線體重是否降低10%分為未達標組和達標組，男性中未達標組94例，達標組27例，各基線指標差異均無統計學意義。女性中未達標組151例，達標組42例，兩組基線TBiL、UBiL和ALP差異存在統計學意義(P<0.05)，其余指標如性別、基線體重、腰圍、BMI等差異無統計學意義。見表1、2。

2.23個月后減重是否達標的影響因素分析 以3個月后減重是否達標為因變量，以TBiL、UBiL、ALP、CBiL、年齡及初始體重為自變量分別納入不同性別的二元logistic回歸模型中， 結果顯示UBiL和ALP為女性減重是否達標的影響因素，見表3。

2.31/ALP、UBiL對肥胖女性3個月后減重是否達標的預測 在肥胖女性中1/ALP 的曲線下面積為0.698，UBiL的ROC曲線下面積為0.747，UBiL曲線下面積大于1/ALP 曲線下面積。UBiL最佳臨界值為9.50 μmol/L，約登指數為0.416，敏感度和特異度分別為52.4%、89.2%。見表4，圖1。

表1 男性的兩組基線資料比較

表2 女性的兩組基線資料比較

表3 女性3個月后減重是否達標的影響因素分析

表4 1/ALP、UBiL曲線下面積比較

圖1 UBiL預測肥胖女性3個月后減重達標的ROC曲線

3 討 論

目前關于成人膽紅素與體重的研究目前國內外均不多見。在外國的一項橫斷面的研究中，通過比較124例Gilbert綜合征患者(先天性非結合膽紅素升高)和健康人群，發現前者的BMI和身體脂肪含量明顯低于后者[5]。這提示橫斷面水平非結合膽紅素與BMI、體脂呈負相關。Jorgensen等[4]分析了SCOUT研究的數據(此研究中肥胖患者通過服用西布曲明減重)，發現體重減輕后血清膽紅素水平升高，但該研究未解釋其中的機制。

本研究選取門診進行體重管理的314例肥胖人群作為研究對象，應用生活方式減重，隨訪3個月后通過計算體重下降百分比，按照指南[3]，以10%為截點，將肥胖人群的基線數據分為未達標組和達標組。發現基線數據中，在女性中上述兩組的TBiL、UBiL和ALP有差異，而初始體重不影響減重達標與否。UBiL和ALP是女性體重達標與否的影響因素。本研究發現，在女性中基線UBiL為9.5 μmol/L時，約登指數最大，敏感度和特異度分別為52.4%、89.2%，對生活方式減重具有預測作用，且特異度較高。上述研究結果在男性中均未發現差異有統計學意義。

膽紅素參與減重的相關機制尚不明確，膽紅素是血紅素分解代謝途徑的一個組成部分，可分為結合膽紅素和非結合膽紅素，后者具有脂溶性，通過和白蛋白結合，在體內發揮生理作用。膽紅素可通過清除體內的氧自由基，在脂肪氧化過程中發揮抗氧化作用，從而保護細胞[7-9]。瘦素主要由脂肪組織分泌，它能通過血腦屏障作用于中樞神經系統的神經元，發揮降低食欲和增強代謝的生理作用，進而減輕體重[10-11]。然而，由于瘦素抵抗的存在，肥胖人群血清中的瘦素水平雖然較正常人群升高，但發揮的作用并不理想[12]。已有研究表明，肥胖人群的瘦素抵抗可能與下丘腦中葉弓狀核特異性瘦素抵抗有關[13]。Andre等[14]的實驗中發現：在高脂飲食誘導的肥胖小鼠下丘腦中葉弓狀核中，小膠質細胞被激活且數量顯著增多。DiNicolantonio等[15]在最近的一篇綜述中提出一種假設，由于Toll樣受體4 (TLR4)活化小膠質細胞的過程主要由NADPH氧化酶介導，膽紅素可能通過下調NADPH氧化酶的活性，進而抑制小膠質細胞增生，從而減輕下丘腦弓狀核瘦素抵抗狀態最終達到減重效果。然而本文的研究結果只在女性中有統計學意義，推測這是不同性別中雌激素水平不同引起。人體的雌激素可調節脂肪組織代謝、分布，并對瘦素的代謝具有重要作用，在細胞模型中，雌激素增強瘦素基因表達。在去卵巢大鼠中，補充雌激素可增加瘦素濃度[16]。所以我們認為，非結合膽紅素通過抗氧化作用減輕瘦素抵抗，從而在早期生活方式干預體重中更好的發揮減重作用，且在高雌激素水平下作用更強。

本研究亦存在不足之處。首先，由于本研究為單中心研究，選取的樣本僅代表寧波地區的肥胖人群，對我國肥胖人群的代表性不夠強。其次，本研究采用的生活方式減重包含飲食干預、運動干預和認知-行為及心理干預，在不同的減重方式下，非結合膽紅素對于減重達標的預測切點會有差異。同時擴大樣本量后，可能進一步提高預測切點的精確性。最后，本次研究未進一步檢測患者的瘦素水平以探究膽紅素與瘦素抵抗之間的相關性，背后的具體機制還有待進一步闡明。

綜上，UBiL可以預測肥胖女性3個月生活方式減重的效果，當非結合膽紅素低于9.50 μmol/L時，減重效果不佳。這提示女性的減肥成功與否受自身初始因素影響更大。建議當女性UBiL低于9.50 μmol/L，盡早加用營養代餐、輕斷食膳食模式等其他強化減重方式，必要時可行藥物、代謝性手術。目前生活方式減重相較于藥物、代謝手術等其他方式，減重效果的持久性不佳，通過提高初始非結合膽紅素可能對減重發揮一定的作用。