苦寒類(lèi)中藥抑菌作用及機(jī)制的現(xiàn)狀與思考展望 ??

張雪寧 馬方芳 鄭艷秋 陳建真

【摘要】 隨著抗生素耐藥問(wèn)題的加劇，中藥抑菌因其綠色天然和效果顯著逐漸引起人們的重視和關(guān)注。苦寒類(lèi)中藥是指五味屬苦、性偏寒涼的中藥，典型的藥物代表包括黃連、黃芩、大黃、苦參等。研究發(fā)現(xiàn)，苦寒類(lèi)中藥的活性成分及其復(fù)方制劑可通過(guò)調(diào)控生物膜的形成、破壞細(xì)胞膜和細(xì)胞壁、抑制菌體內(nèi)酶活性、干預(yù)蛋白質(zhì)合成、影響相關(guān)基因表達(dá)、阻斷群體感應(yīng)系統(tǒng)等多種方式，抑制金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌等病原微生物的生長(zhǎng)，其具有抑菌效果顯著、抗菌譜廣和作用機(jī)制獨(dú)特等特點(diǎn)。本文系統(tǒng)總結(jié)苦寒類(lèi)中藥的抗菌的作用及調(diào)控機(jī)制，并對(duì)后期抑菌活性成分的開(kāi)發(fā)應(yīng)用進(jìn)行了展望，以期為苦寒類(lèi)中藥抗菌產(chǎn)品的深入開(kāi)發(fā)研究提供一定的參考和借鑒。

【關(guān)鍵詞】 苦寒類(lèi)中藥 抗菌譜 抑菌機(jī)制 思考展望

[Abstract] With the aggravation of the problem of antibiotic resistance， the bacteriostasis of traditional Chinese medicine has gradually attracted peoples attention and attention because of its green natural and remarkable effect. Bitter cold traditional Chinese medicine refers to the traditional Chinese medicine with bitter flavor， cold and cool natures. The typical drug representatives include Coptis Chinensis， Scutellaria Baicalensis， Rheum Palmatum， Sophora Flavescens and so on. The study found that the active components of bitter cold traditional Chinese medicine and their compound preparations can inhibit the growth of pathogenic microorganisms such as Staphylococcus aureus， Escherichia coli， Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans by regulating the formation of biofilm， destroying cell membrane and cell wall， inhibiting enzyme activity in bacteria， interfering in protein synthesis， affecting the expression of related genes， blocking quorum sensing system and so on. They have the characteristics of remarkable bacteriostatic effect， broad antibacterial spectrum， unique function and mechanism and so on. This paper systematically summarized the antibacterial function and regulation mechanism of bitter cold traditional Chinese medicine， and prospected the development and application of antibacterial components in the later stage， in order to provide some reference for the further development and research of bitter cold traditional Chinese medicine antibacterial products.

病原微生物引發(fā)的呼吸道感染和胃腸道感染等疾病嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，而隨著抗生素濫用現(xiàn)象的加劇，細(xì)菌的耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致部分藥物失效，臨床用藥困難，耐藥菌的增加使其引起的感染病死率提高，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。中藥抗菌歷史悠久，從張仲景的《傷寒雜病論》到吳有性的《溫疫論》，中藥在治療感染性疾病方面取得了優(yōu)秀的成果。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中藥抑菌作用機(jī)制與西藥不同，且臨床效果優(yōu)良，安全性較高，對(duì)多數(shù)耐藥菌有效[2]。其中苦寒類(lèi)中藥因具有味苦性寒涼的特征，抗菌譜廣且抑菌效果顯著。本文總結(jié)了典型的苦寒類(lèi)抗菌中藥包括黃連、黃芩、大黃、苦參等的抑菌作用及其機(jī)制，并對(duì)后期的研究方向和思路進(jìn)行了展望和預(yù)測(cè)。

1 黃連

黃連具有廣譜的抗菌活性，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌，大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等革蘭氏陰性菌等有良好的抑制效果，對(duì)假絲酵母菌等真菌也有一定的抑菌效果。姚東婷等[3]發(fā)現(xiàn)黃連水煎液對(duì)耐甲氧西林和甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌均有較好的抑菌活性。此外，黃連水提物能可逆地和非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制幽門(mén)螺旋桿菌脲酶活性[4]。黃燕飛[5]發(fā)現(xiàn)黃連水提物可以通過(guò)多種途徑有效抑制病原痢疾桿菌，其作用方式包括改變菌體膜蛋白結(jié)構(gòu)破壞菌體細(xì)胞膜，抑制四種毒力因子ipaH、dsbA、sodB、iutA的表達(dá)等。此外，吳亞等[6]發(fā)現(xiàn)黃連水提液對(duì)多種假絲酵母菌的體外抑菌作用較強(qiáng)，其中對(duì)熱帶假絲酵母菌抑菌作用最強(qiáng)。

黃連的主要有效成分包括小檗堿和黃連堿等，研究發(fā)現(xiàn)其也具有良好的抑菌作用。Chu等[7]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可作為細(xì)菌內(nèi)毒素拮抗劑并阻止LPS/TLR4信號(hào)傳導(dǎo)，從而起到抗菌作用。小檗堿對(duì)假關(guān)節(jié)感染相關(guān)金黃色葡萄球菌菌株在MIC或更高濃度下均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗生物膜作用[8]。Gao等[9]發(fā)現(xiàn)小檗堿能靶向大腸桿菌FtsZ，抑制Z環(huán)的組裝動(dòng)力學(xué)，擾亂胞質(zhì)分裂。而黃連堿可以通過(guò)靶向脲酶活性位點(diǎn)和抑制其成熟來(lái)抑制脲酶活性，從而有效抑制幽門(mén)螺桿菌[10]。

2 黃芩

單味黃芩對(duì)多種致病菌有抗菌活性。朱健銘等[11]研究顯示黃芩水煎液通過(guò)作用于糖酵解、三羧酸循環(huán)、脂肪酸的生物合成途徑和蛋白質(zhì)的翻譯途徑破壞尿道致病性大腸埃希菌的正常結(jié)構(gòu)與功能。此外，黃芩還能夠消除NDM-1乙酸鈣不動(dòng)桿菌耐藥質(zhì)粒并有效抑制其生長(zhǎng)，且醇提組分比水煎劑效果更佳[12]。

黃芩中的主要有效成分包括黃芩苷和黃芩素，可通過(guò)抑制生物膜形成、改變細(xì)胞膜通透性等途徑抑制致病菌生長(zhǎng)繁殖。Gao等[13]對(duì)金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的乳腺炎小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芩苷在可增強(qiáng)對(duì)金黃色葡萄球菌的天然免疫反應(yīng)中溶菌酶的抑菌作用。劉昊等[14]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芩苷通過(guò)破壞大腸埃希菌的細(xì)胞膜，增加其通透性，致使菌體物質(zhì)大量外滲，從而實(shí)現(xiàn)抗菌效果。李少濱等[15]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷對(duì)銅綠假單胞菌生物膜的形成有明顯的干預(yù)作用，能減少多糖蛋白復(fù)合物的生成并抑制mRNA的表達(dá)。此外，黃芩素能抑制銅綠假單胞菌誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞MAPK和NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活[16]。

3 大黃

大黃對(duì)金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、幽門(mén)螺旋桿菌、傷寒沙門(mén)菌等多種致病菌具有抑制作用。李江等[17]研究發(fā)現(xiàn)大黃醇提物顯示出高度的抗幽門(mén)螺旋桿菌活性。大黃抗菌主要作用的發(fā)揮與大黃中的大黃素等蒽醌類(lèi)成分有關(guān)。大黃素主要通過(guò)抑制細(xì)菌生物膜和蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。Yan等[18]用實(shí)時(shí)熒光定量PCR證實(shí)大黃素能明顯干預(yù)金黃色葡萄球菌細(xì)胞外DNA的釋放并抑制生物膜相關(guān)基因的表達(dá)，以劑量依賴(lài)性方式顯著降低其生物膜的生長(zhǎng)。此外，大黃素還能破壞金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜的通透性，通過(guò)氫鍵結(jié)合干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)合成的抑制[19]。在抗真菌方面，Janeczko等[20]發(fā)現(xiàn)大黃素可能通過(guò)抑制蛋白激酶CK2抑制白色念珠菌培養(yǎng)液中多種蛋白的磷酸化細(xì)胞蛋白，在低濃度下，該化合物能夠有效阻止菌絲形成。

4 苦參

苦參對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、甲型鏈球菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌等病原菌顯示出抗菌效能。苦參中含有的生物堿類(lèi)成分是其實(shí)現(xiàn)抑菌作用最重要的活性成分，主要通過(guò)抑制密度感應(yīng)系統(tǒng)、破壞生物膜、干預(yù)蛋白質(zhì)合成等機(jī)制實(shí)現(xiàn)抗菌。其中苦參堿抗產(chǎn)膜表皮葡萄球菌的作用與抑制密度感應(yīng)系統(tǒng)有關(guān)，其能夠顯著降低菌體的AI-2信號(hào)分子活性[21]。此外，苦參堿還能抑制大腸埃希菌外膜蛋白A的表達(dá)[22]。并且，苦參堿能通過(guò)阻礙群體感應(yīng)系統(tǒng)抑制大腸埃希菌生物膜的形成[23]。苦參堿還有較強(qiáng)的抗真菌活性，可通過(guò)抑制白色念珠菌細(xì)胞膜的CYP51酶活性，干擾麥角固醇生物合成而發(fā)揮抗菌效能[24]。苦參總堿能通過(guò)破壞菌體的細(xì)胞壁，影響菌體的DNA合成和基因表達(dá)，抑制蛋白質(zhì)合成，從而有效克制大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)繁殖[25]。

5 其他苦寒中藥

許多其他味苦性寒涼的中藥及其有效成分也有較強(qiáng)抑菌作用。管敏等[26]研究發(fā)現(xiàn)白毛夏枯草通過(guò)破壞細(xì)胞壁和細(xì)胞膜能顯著抑制金黃色葡萄球菌，其水提液給藥后使細(xì)菌內(nèi)堿性磷酸酶和蛋白質(zhì)大分子外泄，細(xì)菌形態(tài)改變。Wajima等[27]通過(guò)半定量逆轉(zhuǎn)錄-PCR測(cè)定顯示白花蛇舌草提取物能顯著降低流感嗜血桿菌的生物膜相關(guān)基因luxS的m RNA水平，并起持續(xù)抑制效果。半枝蓮水提物能抑制銅綠假單胞菌群體感應(yīng)系統(tǒng)抑制系統(tǒng)基因lasI、lasR、rhlI和rhlR的表達(dá)，并能減弱菌株的運(yùn)動(dòng)性[28]。

丹參酮IIA能通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)以及TLR2，NF-κB信號(hào)通路和ICAM-1蛋白的表達(dá)來(lái)抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的炎癥[29]。虎杖中的白藜蘆醇通過(guò)抑制FtsZ表達(dá)和Z環(huán)形成來(lái)抑制大腸埃希菌生長(zhǎng)[30]。Banerjee等[31]研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌均顯示出抗菌活性，其中對(duì)金黃色葡萄球菌最敏感，其抗菌機(jī)制與抑制生物膜形成有關(guān)。

6 抗菌復(fù)方

以苦寒類(lèi)中藥為主要組成的中藥復(fù)方，在抑菌抗炎方面應(yīng)用廣泛，療效確切，典型的苦寒類(lèi)中藥復(fù)方藥物包括黃連解毒湯、三黃瀉心湯等。Xia等[32]研究黃連解毒湯對(duì)銅綠假單胞菌群體感應(yīng)系統(tǒng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯的四種成分黃連、黃芩、黃柏、梔子在抗銅綠假單胞菌的生長(zhǎng)和抗群體效應(yīng)依賴(lài)性毒力因子（QS）中起協(xié)同作用，其抗群體感應(yīng)系統(tǒng)活性可能會(huì)中斷銅綠假單胞菌毒力因子的QS控制，從而導(dǎo)致QS基因過(guò)表達(dá)。劉晶晶等[33]研究發(fā)現(xiàn)三黃瀉心湯水煎劑對(duì)金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌均有抑制作用，其組成大黃、黃連和黃芩的藥效組分質(zhì)量標(biāo)志物配比的抑菌效果優(yōu)于三黃瀉心湯水煎液。程洪杰等[34]在復(fù)方苦參洗劑抗白念珠菌的研究中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方組黃柏、苦參、蛇床子、花椒、地膚子、白鮮皮、蒲公英的聯(lián)合抑菌效果明顯強(qiáng)于單藥組，其中苦參與白礬、苦參與花椒兩兩之間抑菌效果呈相加作用。

苦味藥多性屬寒涼，苦能清泄，寒能降熱，苦寒類(lèi)中藥通常有清熱瀉火、涼血解毒的功效，而感染性疾病的急性期多表現(xiàn)為局部的紅、腫、熱、痛，有典型的熱證特征，根據(jù)中醫(yī)“熱者寒之”的理論，苦寒類(lèi)中藥往往能在這類(lèi)疾病的治療中取得良好的臨床效果，可見(jiàn)苦寒類(lèi)中藥在抗菌研究方面有較高的研究意義。

抗生素的不當(dāng)使用，難以治療的耐藥性細(xì)菌越來(lái)越普遍，并引起全球性健康危機(jī)[35]。苦寒中藥聯(lián)合其他藥物協(xié)同抗菌是提高抗菌效能、緩解耐藥問(wèn)題的重要途徑。單味中藥及其活性成分的抑菌作用往往具有局限性，科學(xué)利用配伍理論往往能夠擴(kuò)大藥物療效。在抗耐藥菌方面，研究發(fā)現(xiàn)中藥能通過(guò)消除R質(zhì)粒、抑制β-內(nèi)酰胺酶、抑制耐藥菌抗生素主動(dòng)外排泵等方式逆轉(zhuǎn)耐藥。在苦寒類(lèi)中藥中，許多藥物能減弱病原菌的耐藥性，如：焦梔子、黃柏能抑制耐藥銅綠假單胞菌彈性蛋白酶的和蛋白水解酶的生成，抑制耐藥菌株的密度感應(yīng)系統(tǒng)，在一定程度上降低耐藥菌的耐藥性[36]。提示這類(lèi)中藥可以配合傳統(tǒng)抗菌藥使用，高效抑制耐藥菌株。

苦寒抗菌中藥在如今的研究開(kāi)發(fā)中存在一些問(wèn)題亟待改進(jìn)。苦寒中藥抗菌的實(shí)驗(yàn)研究多局限于體外實(shí)驗(yàn)，缺少體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究，而有研究顯示在體內(nèi)外研究中部分中藥可能呈現(xiàn)出不同的抗菌活性[37]。因此，加強(qiáng)抗菌中藥的體內(nèi)研究是將這類(lèi)中藥應(yīng)用于臨床的必經(jīng)之路。此外，中藥成分復(fù)雜，抗菌機(jī)制的研究缺乏確切性，而有效成分的研究也缺乏動(dòng)力，這成為阻礙中藥作為抗菌藥物使用的原因之一。相關(guān)研究應(yīng)緊密結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，深入挖掘苦寒中藥及其有效成分的抗菌機(jī)制，增強(qiáng)藥物靶向抑菌的可能性。苦寒類(lèi)中藥是研發(fā)新型抗菌藥的新方向，應(yīng)著重加強(qiáng)其有效成分的開(kāi)發(fā)利用，注意科學(xué)配伍，將中藥藥性理論與抗菌藥物研發(fā)結(jié)合，為中藥抗菌研究提供新方法。

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（收稿日期：2020-01-10） （本文編輯：郎序瑩）