AE并癲癇的臨床特征研究綜述

陳錦艷

【摘要】 自身免疫性腦炎（AE）主要是由自身免疫機制介導的腦炎類型，表現形式多樣，其中最常見表現形式之一為癲癇發作。AE并癲癇發病機制復雜，考慮與AE相關抗體所致免疫反應等因素有關，若不及時治療，可導致病情進展，甚至出現癲癇持續狀態。單純抗癲癇藥物治療AE并癲癇的效果有限，且目前臨床就AE并癲癇患者院外抗癲癇藥物選擇、停藥指征等仍無明確定論。文章現就近幾年國內外針對AE并癲癇患者臨床特征的研究進行綜述，以期為相關實踐、研究提供一定參考依據。

【關鍵詞】 AE 癲癇 臨床特征 綜述

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.15.076 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）15-0-03

Review of Clinical Characteristics of AE Complicated Epilepsy/CHEN Jinyan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（15）： -183

[Abstract] Autoimmune encephalitis （AE） is a type of encephalitis mediated mainly by autoimmune mechanisms. The pathogenesis of AE and epilepsy is complicated， which is related to factors such as the immune response caused by AE-related antibodies. If not treated in time， the disease may progress， and even the state of epilepsy may continue. The effect of single antiepileptic drugs on the treatment of AE complicated epilepsy is limited， and there is still no clear conclusion on the selection of antiepileptic drugs outside the hospital and the indication of drug withdrawal for patients with AE complicated epilepsy. This article reviews the domestic and foreign studies on the clinical characteristics of patients with AE complicated epilepsy in recent years， hoping to provide some references for relevant practice and research.

[Key words] AE Epilepsy Clinical features Review

First-authors address： Beihai Peoples Hospital， Beihai 536000， China

自身免疫性腦炎（AE）在臨床上較為常見，主要是由自身免疫機制介導的腦炎類型，典型癥狀包括精神異常、記憶力下降、癲癇發作等[1]。以淋巴細胞為主炎癥細胞浸潤腦實質，于血管周圍形成套袖樣結構，為該病主要病理表現[2]。AE可分為神經元細胞膜或突觸受體抗體相關自身免疫性疾病、副腫瘤性疾病[3]。其中，自身免疫性疾病抗體類型較多，包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）、富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（LGI1）、γ-氨基丁酸（GABA）等[4-5]。AE患者最常見住院原因為癲癇發作，且隨免疫性中樞神經系統疾病研究不斷深入，AE與癲癇關系成為研究新熱點之一。近年來，國內外一些研究就AE并癲癇患者臨床特征進行初步探討。為加強對AE并癲癇的認識，文章現就此類患者臨床特征研究做出如下綜述。

1 AE并癲癇患病率及表現形式

自2007年抗NMDAR抗體被發現以來，幾乎每年均有發現相關新型抗神經元抗體的報道，AE并癲癇病例不斷被發現，且對該病認識逐漸深入。吳興饒等[6]回顧性分析了10例AE患者的臨床資料，發現其中伴癲癇發作者占100%。賀菲菲等[7]調查14例LGI1抗體腦炎患者的臨床資料，發現其中合并癲癇發作者12例，占85.71%。而且，不同抗體相關AE并癲癇患者表現形式存在差異，大多表現為復雜部分性癲癇發作、全身強直-陣攣發作或癲癇持續狀態等。呂瑞娟等[8]分析了42例各種抗體類型自身免疫性癲癇患者的臨床資料，發現除NMDAR相關AE外，其他抗體相關AE核心癥狀為顳葉癲癇發作（發作性心慌、起雞皮疙瘩、發呆等），且發作短暫、頻繁，常伴精神行為異常、認知功能減退等癥狀。Graus等[9]報道中還發現，LGH抗體相關腦炎患者癲癇發作表現形式多見顳葉癲癇，先兆以樹毛發作（雞皮疙瘩感）為主，面-臂肌張力障礙發作則為該病特征性發作癥狀之一。此外，抗GABABR腦炎癲癇發作多見全面強直陣攣性發作，且極易快速進展至癲癇持續狀態。Joubert等[10]還發現，抗GABAB受體腦炎患者中，約85%可出現癲癇發作，最常見表現形式為全身強直-陣攣性發作，且癲癇發作可能是此類患者發病唯一癥狀。

2 AE并癲癇發病機制

AE并癲癇發病機制復雜，考慮是各種因素刺激機體，引發固有免疫反應、適應性免疫反應，激活B細胞、T細胞，促使炎癥介質釋放，產生自體免疫性抗體，對特定神經細胞抗原產生作用，介導癲癇發生、發展。

2.1 抗NMDA受體腦炎

NMDA受體為配體門控離子通道之一，多存在于海馬、海馬旁回等邊緣系統。一旦機體出現抗NMDA受體抗體，可引發癲癇發作。Lynch等[11]認為這一作用機制為抗NMDA受體抗體可減少突觸NMDA受體經過蛋白酶體依賴性途徑，使突觸可塑性降低。此外，抗NMDA受體腦炎患者癲癇發作機制還可能與海馬區淋巴細胞聚集、炎癥反應有關。

2.2 抗GABAA/B受體腦炎

GABA屬于抑制性神經遞質，包括GABA受體A型、GABA受體B型。GABA受體A型是一種配體門控離子通道，可調節快速抑制性突觸傳遞，一旦減少可引發癲癇發作，甚至還會導致受體進一步減少，造成惡性循環。GABA受體B型多存在于小腦、丘腦、海馬。張靜等[12]發現抗GABA受體B型腦炎患者中，自身抗體可結合B1亞基，減少抑制性遞質含量，導致出現癲癇發作，且抗體與抗原結合，還可減少受體含量，引發癲癇持續狀態。

2.3 抗LGI1抗體腦炎

LGI1為突觸前末梢釋放的糖蛋白之一，是一種高度表達于中樞神經系統的神經元分泌蛋白，可經由調節kv.1通道、AMPA受體（離子通道受體），對突觸傳遞產生作用[13]。王穎等[14]提出LGI1抗體多出現于邊緣葉腦炎患者中，抗LGI1抗體會對突觸間傳遞產生干擾，引發癲癇發作。

2.4 抗AMPA受體腦炎

AMPA受體主要存在于大腦中，特別是海馬區域，是一種離子型谷氨酸受體。Peng等[15]報道中提出，抗AMPA受體抗體可經由促使AMPA受體內化，減少神經細胞表面AMPA受體，減弱抑制性突觸的作用代償性，改變神經元動作電位，促使神經元內在興奮性提升，導致癲癇發作。

3 AE并癲癇臨床診斷

目前認為，AE診斷標準包括亞急性起病，意識模糊，癲癇發作等;影像學或神經病理學檢查顯示邊緣系統參與;排除邊緣系統障礙的其他可能病因。而AE并癲癇患者中，除癲癇發作癥狀外，臨床診斷還依賴腦脊液及血清抗體檢測、影像學檢查等。鄧波等[16]報道了抗γ-氨基丁酸A型受體（GABAAR）腦炎的臨床特征，發現2例患者均以癲癇起病，頭顱MRI檢查顯示存在皮質及皮質下多發異常信號灶。黃適存等[17]還分析了1例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者的臨床資料，伴癲癇發作，發現腦脊液和血清抗NMDAR抗體檢測均為陽性，腦電圖表現為δ刷。鄒為等[18]報道了1例 LGI1抗體相關AE患者的臨床特點，伴癲癇發作，除血液及腦脊液LGI1抗體陽性外，MRI檢查還顯示雙側海馬、島葉、基底節存在異常信號，頭顱磁共振波譜顯示雙側海馬區神經元丟失。此外，抗體陰性AE患者所占比也較高。Antoine等[19]對特異性抗體陰性的癲癇發作患者行腦脊液免疫組化染色檢查，結果發現存在針對神經元相關蛋白的免疫反應，推測可能存在未知的神經元抗體，但臨床就該問題研究仍較少。

4 AE并癲癇臨床治療

當前，臨床尚無AE并癲癇診療指南及共識，仍未尋找到特效的AE并癲癇治療方法。《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[20]中提出，AE治療可采用免疫療法、支持療法、康復療法、對癲癇發作及精神癥狀的癥狀治療等，部分合并腫瘤者可輔以腫瘤切除等抗腫瘤療法。其中，免疫療法包括一線免疫治療（血漿交換、免疫球蛋白靜脈注射、糖皮質激素等）、二線免疫藥物（環磷酰胺、利妥昔單抗，多用于一線免疫治療效果欠佳者）、長程免疫治療藥物（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等，多用于復發者）。此外，低劑量白介素-2、硼替佐米也可在難治性AE治療中發揮作用，但臨床應用仍較少，用藥經驗仍缺乏，對AE并癲癇的治療效果也不確定[21-22]。目前，臨床針對AE伴癲癇患者抗癲癇藥物選擇仍處于探索期間，鮮有指南推薦經驗。而且，國內外臨床上尚無在不使用抗癲癇藥物的前提下AE并癲癇病情得到控制的報道。因此，抗癲癇藥物的應用是十分必要的。而抗癲癇藥物選擇主要按照癲癇發作類型決定，應用較多的藥物包括馬卡西平、奧卡西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、左乙拉西坦等。通常自單藥開始，隨后逐漸增加劑量，直至有效劑量，治療效果不佳時可考慮聯合治療。徐宏炎等[23]在9例抗NMDAR受體腦炎伴癲癇發作患者治療中應用糖皮質激素，根據病情輕重選擇恰當用藥劑量，其中6例聯用大劑量丙種球蛋白，1例重癥患者聯用大劑量丙種球蛋白沖擊治療、糖皮質激素及血漿置換，調查發現所有患者治療后癥狀均消失，效果理想。Byun等[24]在AE并癲癇患者治療中應用免疫治療，治療6個月后，癲癇發作明顯緩解者占半數以上，其余仍出現癲癇發作者給予利妥昔單抗二線治療，結果顯示癲癇控制效果理想，特別是對一線治療稍有反應者，癲癇發作緩解效果更為理想。此外，一些AE并癲癇患者存在2種或以上癲癇發作形式，且對常規抗癲癇藥物敏感度不高。Niquet等[25]研究發現，癲癇發作病程較長，可促使GABA受體內化，減弱GABA抑制性作用，降低苯二氮卓類抗癲癇藥物療效。而且，目前臨床仍缺乏AE并癲癇患者院外口服抗癲癇藥物類型、停藥指征等研究，院外抗癲癇藥物使用不規范問題較多，不僅影響癲癇控制效果，還會增加患者、家庭負擔。

5 問題與展望

目前，國內外臨床就AE并癲癇患者臨床特征研究仍不夠深入，如哪種相關抗體類型腦炎更易引發癲癇發作、AE并癲癇患者院外口服抗癲癇藥物類型選擇等，均有待進一步明確。但今后隨著臨床研究不斷深入及醫學技術快速發展，臨床必將更深層次了解AE并癲癇患者臨床特征，加強早期診斷、治療，明確出院后治療方案，以更好控制AE并癲癇患者病情，改善預后。

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（收稿日期：2020-01-03） （本文編輯：張亮亮）