血清CRP、白蛋白及GPS評分與大腸癌伴肝轉移預后關系

傅志成

大腸癌是常見的消化道腫瘤之一，多發生于中老年男性，與飲食、遺傳等因素有關，但具體機制尚不明確，大腸癌主要分為結腸癌及直腸癌，發病率有逐年增加的趨勢，且病死率較高，其中肝轉移為其重要的死亡原因之一[1]，但是由于人們缺乏體檢意識以及早期大腸癌臨床癥狀不明顯，故約有30%的患者就診時已處于中晚期，失去手術的機會，故放化療成為其主要治療手段，目的為改善患者生活質量，延長壽命[2]。多項研究發現血清CRP升高與大多數腫瘤患者的預后相關[3]，然而對于大腸癌合并肝轉移的研究較少，并且關于白蛋白對于大腸癌合并肝轉移預后的報道更為罕見。本研究旨在討論血清CRP、白蛋白水平及GPS評分對于國內大腸癌伴肝轉移患者的預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一 般 資 料 選 擇2005年1月-2015年12月在本醫院確診的大腸癌伴肝轉移內科治療患者107例。其中男性67例，女性40例，平均年齡33～88歲；73例（55%）使用過放化療治療，轉移灶1～10個，轉移灶直徑0.1～8.9 cm，88例（82.2%）轉移灶數目大于5個；73例（68.2%）轉移灶最大直徑大于5 cm，CRP水平為0.14～23.17 mg/L；85例（79.4%）CRP大于10 mg/L；白蛋白水平為18.4～41.3 g/L，78例（72.8%）白蛋白水平小于35 g/L，16例（15%）GPS評分為0分。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 ①基本信息：年齡、性別、地區、職業、基礎疾病史、吸煙史、飲酒史。②臨床癥狀及體征：腹痛、腹瀉、血便、便秘等。③腸鏡、影像學及組織病理學檢查：疾病的確診、疾病的臨床分型、轉移灶個數、轉移灶大小等。④一般實驗室指標：血常規：血紅蛋白（HB），紅細胞壓積（HCT），紅細胞平均體積（MCV）；生化：血沉、C反應蛋白（CRP）、白蛋白等。⑤用藥時間、類別、患者病情轉歸等。⑥自然病程、是否進展等。

1.2.2 診斷及納入標準 所有研究對象均按照2014年日本《大腸癌治療指南》中大腸癌診斷標準[4]。經彩色多普勒超聲或多排螺旋計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子計算機發射斷層顯象（PET-CT）等影像學檢查證實存在肝轉移灶，明確轉移灶數目、大小，影像學排除原發性肝癌患者[5]。所有化驗指標包括血常規、生化、CRP、白蛋白等，均在研究對象首次入院前20天內完成。其中GPS評分根據研究對象首次的CRP、白蛋白水平計算：滿足血清CRP≤10 mg/L且血清白蛋白≥35 mg/L為0分，血清CRP＞10 mg/L且血清白蛋白＜35 mg/L為2分，僅滿足血清CRP＞10 mg/L或血清白蛋白＜35 mg/L其中一項者為1分[6]。

1.2.3 排除標準 ①通過影像學及血、尿培養證實存在感染；通過臨床表現、實驗室檢查、腸鏡、影像學等檢查證實存在炎癥性腸病；通過臨床表現、實驗室及影像學檢查證實存在類風濕性關節炎等結締組織病的患者。②長期服用糖皮質激素、免疫抑制劑的患者。③存在原發性肝臟腫瘤的患者。④隨訪時間小于3個月的患者。

1.2.4 隨訪及研究終點 符合大腸癌合并肝轉移診斷標準且資料完整病例納入研究，通過住院的監測、出院后通過電話或信件等方法對患者隨訪了解預后情況，包括生存情況、是否進展及影像學、實驗室指標變化等。以患者首次入院時間為起點，患者死亡或至2015年12月31日為終點，隨訪時間≥3個月。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件分析數據。計數資料采用例數（百分比）表示，預后生存單因素分析則采用單因素Kaplan-Meier分析，多因素分析則采用多因素COX回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 隨訪與轉歸 大腸癌合并肝轉移患者共107例，隨訪時間0.17～5.23年，無失訪患者，隨訪率為100%；3年總病死率為81.3%，死亡原因為以上消化道出血多見，占44.8%（39/87）；肝性腦病13.8%（12/87），電解質紊亂10.3%（9/87），肝功能衰竭10.3%（9/87），腸梗阻6.9%（6/87），自發性腹膜炎6.9%（6/87），肝腎綜合征3.4%（3/87），另有3例死于肝硬化并發癥，具體不明。3年無進展生存率為30%。

2.2 3年總生存率預后因素的分析 單因素Kaplan-Meier分析顯示,患者3年總生存率與患者血清白蛋白、CRP、GPS評分、轉移灶個數存在相關性（P＜0.05），多因素COX回歸分析顯示，GPS評分為其預后獨立的危險因素（P＜0.05）。見表1。

表1 3年總生存率預后因素的分析

表2 3年無進展生存率預后因素的分析

2.3 3年無進展生存率預后因素的分析 單因素Kaplan-Meier分析顯示,患者3年總生存率與患者血清白蛋白、CRP、GPS評分存在相關性（P＜0.05），多因素COX回歸分析顯示，GPS評分為其預后獨立的危險因素（P＜0.05）。見表2。

3 討 論

CRP為機體炎癥反應的標志物之一，可間接地反應機體的免疫功能，當CRP升高時，機體適應性免疫應答受體數目明顯減少，從而導致機體免疫功能降低，利于腫瘤的生長和轉移[7]，此外，CRP的升高會促進腫瘤細胞生長因子如白介素-6的表達，從而影響患者的遠期預后。本研究發現大部分患者（79.4%）CRP水平明顯升高（CRP＞10 mg/L），可能因為腫瘤浸潤引起炎性反應進而導致CRP大量釋放，也可能是由于淋巴細胞或中性粒細胞浸潤腫瘤微環境而引發機體免疫應答。本研究單因素Kaplan-Meier分析發現，當患者血清CRP≥10 mg/L時，患者3年總生存率、3年無進展生存率明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），表明血清CRP與大腸癌伴肝轉移患者的預后存在相關性。

白蛋白作為機體營養狀態的標記物，能直接反應體內蛋白質的營養狀況，白蛋白降低會影響機體內的蛋白質合成和分解代謝異常，主要表現為負氮平衡，進而導致機體對于化療藥物的耐受性和免疫功能減低[8]，本研究發現72.8%患者出現低蛋白血癥（白蛋白＜35 mg/L），可能由于腫瘤患者機體產生急性時相反應，使得腫瘤細胞因子如：TNF-α和白介素-6表達增加，進一步引起血清白蛋白合成的減少并且加速其降解。本研究Kaplan-Meier分析發現，當患者血清白蛋白水平小于35 mg/L時，患者3年總生存率、3年無進展生存率明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），所以血清白蛋白與大腸癌伴肝轉移患者的預后存在相關性。

GPS預后評分可綜合考量患者的炎癥反應及營養狀況，由血清白蛋白和CRP共同決定，來源既簡便又可靠，本研究單因素Kaplan-Meier分析發現，當患者血清GPS評分為0分時，患者3年總生存率、3年無進展生存率明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），所以可認為患者GPS評分與其預后存在相關性，并且在單因素研究的基礎上，進行多因素COX回歸分析發現，GPS評分可作為其獨立的危險因素（P＜0.05）。目前GPS評分影響大腸癌伴肝轉移患者預后的機制尚不明確，然而有研究報道[9]GPS評分與大腸癌患者血清蛋白以及癌胚抗原（CEA）、血漿纖維蛋白原（FIB）、外周血中性粒細胞/淋巴細胞計數（NLR）等相關。

綜上所述，血清白蛋白、CRP以及GPS預后評分與大腸癌伴肝轉移患者預后相關，并且GPS預后評分為其獨立的危險因素。本研究引入血清白蛋白、CRP以及GPS預后評分作為其預后指標，結合大腸癌的分期系統、影像學以及血液腫瘤相關指標，對不能手術的晚期大腸癌伴肝轉移患者的臨床分期、診斷、療效評估和預后判斷具有重要價值，具有廣泛的應用價值。