奧利司他綜合干預對超重或肥胖型多囊卵巢綜合征患者代謝綜合征及其組分的影響

閔 敏 阮祥燕，2* 王虎生 程姣姣 羅穗豫 許仲婷 李 萌 Alfred O.Mueck，2

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京100026；2.德國圖賓根大學婦產醫院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根D-72076，德國)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS) 不僅是一種影響廣大女性生殖功能障礙的婦科常見病，更是一種多系統、復雜的會持續影響女性一生健康的疾病[1]。其遠期合并癥有肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常、心血管疾病、子宮內膜癌等[2]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組復雜的代謝紊亂癥候群，其組分包括中心性肥胖、糖代謝異常、脂代謝紊亂、高血壓等[3]，是2型糖尿病和心血管疾病的高危因素，中心環節是肥胖和胰島素抵抗。

PCOS代謝紊亂的基礎也是胰島素抵抗，可進一步發展為MS，將PCOS患者置于罹患心血管疾病、2型糖尿病和婦科癌癥(尤其是子宮內膜癌)的高風險下[4]。

PCOS患者MS患病率約是正常人群的2倍。超重和肥胖也是MS的主要決定因素[5]，在超重或肥胖型PCOS患者中篩查出MS的高危人群，并早治療有著重要意義。減體質量是治療的核心環節，生活方式干預是一線療法[6]，但單獨應用效果不佳；外科手術創傷大、費用高；藥物綜合干預治療效果較好。奧利司他(orlistat)作為目前僅有的獲批為減肥適應證藥物，是可逆的胃腸道脂肪酶抑制劑，通過抑制飲食中三酰甘油的消化，減少脂肪的吸收，起到減輕體質量、改善糖脂代謝的作用[7]。本研究將奧利司他與屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(拜耳醫藥保健有限公司，每片含炔雌醇20 μg 和屈螺酮3 mg)聯合治療合并MS的超重或肥胖型PCOS患者，觀察MS組分,體質量,性激素,肝、腎功能及MS治療有效率等指標的變化，旨在為臨床合理用藥選擇提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年5月至2019年7月于首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診的62例合并MS的超重或肥胖型PCOS患者為研究對象，觀察不同治療方案對MS組分，體質量，性激素，肝、腎功能及MS治療有效率等指標變化的影響。本研究經首都醫科大學附屬北京婦產醫院倫理委員會批準，倫理批準文號：2018-KY-011-01，所有患者均簽署知情同意書自愿參加本研究。

1.2 診斷及納入、排除標準

1.2.1 PCOS診斷標準

依據2018年最新版中華醫學會《PCOS中國診療指南》[8]，參考2003年歐洲生殖和胚胎醫學會與美國生殖醫學會鹿特丹專家會議推薦的標準[9]。

1.2.2 超重和肥胖的評判標準

根據我國《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》[10]的定義，體質量指數(body mass index，BMI)=體質量(kg)/身高2(m2)，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

1.2.3 MS診斷標準

采用2005年國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation,IDF)[11]診斷標準：必須條件為中心性肥胖(女性腰圍≥80 cm)；符合以下任意2項：① 三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.7 mmol/L；②高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)<1.29 mmol/L(女性)；③ 收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥85 mmHg；④ 空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥5.6 mmol/L，或已診斷為2型糖尿病者。

1.2.4 納入及排除標準

納入標準：16～40歲育齡期中國女性；診斷為超重或肥胖型[BMI≥24 kg/m2，腰圍(waist circumference，WC)≥80 cm]PCOS者；合并MS。排除標準：入選前3個月使用過激素類藥物或進行過促排卵治療；有口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)、奧利司他禁忌證、過敏者；近3個月內接受其他研究藥物者。

1.3 研究方法

1.3.1 分組方法

將單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)者作為對照組；奧利司他聯合屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)者為觀察組?？障浞胖梅謩e編好1號和2號的白球兩個，盲抓到1號球者分到對照組(n=18)，盲抓到2號球者分到觀察組(n=44)，共募集合并MS的超重或肥胖型PCOS患者62名。

1.3.2 治療方法

兩組患者均在藥物撤退性出血后或月經來潮第5天開始服用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)，1 片/d，連服3個月；觀察組加服奧利司他膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，0.12 g×21粒/盒)，3次/d，1粒/次，餐中或餐后半小時內口服，連服3個月。所有患者服藥3個月后門診復查，比較干預前后兩組MS組分，體質量，性激素，肝、腎功能及MS治療有效率等指標的變化。

1.3.3 觀察指標

測量年齡、身高、收縮壓(systolic pressure，SP)、舒張壓(diastolic pressure，DP)、體質量、腰圍、臀圍(hip circumference，HC)、BMI，并于治療前在月經周期第2～5天或月經不規律者于超聲未見優勢卵泡時抽血，治療3個月后在撤退性出血的第2～5天抽血(患者空腹≥12 h，早晨8～10時靜脈采血)測量：卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、黃體酮(progesterone，P)、催乳素(prolactin，PRL)、總睪酮(total testosterone，TT)、游離睪酮(free testosterone，FT)、性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)、TG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、FPG、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase， AST)、γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine，Cr)等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組基本特征比較

兩組患者的年齡、BMI差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 研究對象的基本特征

2.2 兩組治療前、后MS組分，性激素，肝、腎功能等指標比較

治療3個月后，兩組的體質量、腰圍、臀圍、BMI、LH、E2、TT、FT及LDL-C均明顯下降，SHBG、HDL-C明顯升高，FPG觀察組下降，對照組升高。其中觀察組體質量、BMI、LDL-C、FPG變化程度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組治療前、后各項指標比較

續表2

2.3 兩組MS治療有效率比較

治療后兩組MS治療有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 兩組MS治療有效率比較

3 討論

3.1 不同干預措施對合并MS的超重或肥胖型PCOS者MS各組分、體質量的影響

PCOS合并血脂異常的比例為70%，是正常健康人群的3～5倍[12]，最常見的血脂代謝表現為TC、TG、LDL-C濃度升高，HDL-C濃度降低。血脂異常是MS的重要環節，也是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 (以下簡稱冠心病)的主要危險因素之一。HDL-C是動脈粥樣硬化的保護因素，其濃度降低是發生冠心病的高危風險因素之一；LDL-C是動脈粥樣硬化進程中的主要脂蛋白，其濃度升高是心血管疾病發生和死亡的最危險因素之一；TC、TG 濃度升高起著促進LDL-C或拮抗HDL-C的作用。

減肥和保持理想體質量是MS重要的預防和治療策略。奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的減肥藥物[13]，具有良好的安全性[14]，可長期應用。其減輕體質量并改善中心性肥胖的效果明確，同時能降血糖、血脂、血壓并改善胰島素抵抗[15]。本研究結果印證了這一點，觀察組的體質量、BMI、LDL-C、FPG變化程度大于對照組，其中FPG觀察組下降，對照組升高；觀察組的SP、DP和TC治療后均大幅下降。奧利司他綜合干預減輕體質量、降血脂血糖的效果比單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)好。

3.2 不同干預措施對合并MS的超重或肥胖型PCOS者性激素濃度及肝、腎功能的影響

SHBG在肝臟中合成，雄激素濃度升高下調SHBG的合成[16]。本研究結果顯示，奧利司他綜合干預和單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后TT、FT均明顯降低，SHBG大幅升高，表明兩組降雄激素效果都很好；但組間比較差異無統計學意義，也可能與樣本量小有關，待后續進一步研究。兩組患者治療后肝、腎功能無明顯變化，表明兩種方案都不損傷肝、腎功能；觀察組治療后BUN下降明顯應是體質量大幅減輕所致。

3.3 不同干預措施對合并MS的超重或肥胖型PCOS者MS治療有效率的影響

30%～70%的PCOS者肥胖，而中心性肥胖是MS診斷的必備條件[17]，MS的患病率通常與肥胖的患病率相對應[18]，尋求有效的減重療法有助于降低MS患病率，減重效果好者MS治療有效率高。本研究結果顯示，奧利司他綜合干預與單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后MS治療有效率都較高、奧利司他綜合干預能有效防治MS的發生、發展，但治療后兩組MS治療有效率比較差異無統計學意義，可能與樣本量小有關，有待擴大樣本量進一步研究。

如何預防和干預MS及其相關慢性病的發生發展已成為世界范圍內不斷升級的公共衛生問題，選擇良好的藥物對疾病治療及患者整體健康具有深遠的意義。本研究結果表明，奧利司他綜合干預能顯著降低合并MS的超重或肥胖型PCOS婦女的體質量、血脂、血糖和血壓，對防治MS血清學組分異常發生、發展的效果顯著優于單用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)組，有助于預防和延緩心血管疾病及糖尿病等遠期合并癥的發生。