綜合干預治療對多囊卵巢綜合征患者雄激素濃度的影響

王賓紅 阮祥燕* 鞠 蕊 豆竹麗 秦 爽 張露平 許 新 楊 瑜 Alfred O.Mueck,2

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京 100026; 2.德國圖賓根大學婦產醫院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根D-72076，德國)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome， PCOS)是常見的生殖內分泌代謝性疾病，嚴重影響患者的生命質量、生育及遠期健康[1]，主要表現為高雄激素血癥、稀發或無排卵，卵巢多囊樣改變[2-3]，患病率在4%～21%[4]，是無排卵性不孕癥的主要原因，其不孕癥患病率為50%～70%[5]。雄激素的升高，可以使患者代謝異常、心血管疾病風險增加[6]，也可以引起很多不良妊娠結局，如早期流產、早產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等[7-8]。故對PCOS患者高雄激素血癥及早診斷治療，對降低PCOS患者合并癥、改善妊娠結局具有重要意義[9]，筆者對PCOS患者進行雄激素濃度的檢測以及臨床干預做進一步的研究，為PCOS患者的治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年3月至2020年2月就診于首都醫科大學附屬北京婦產醫院并自愿接受綜合干預治療的PCOS患者88例為PCOS組，按2∶1的比例匹配同期就診的健康女性44例為對照組。本研究經首都醫科大學附屬北京婦產醫院倫理委員會批準，倫理批準文號:2020-KY-010-01。

PCOS診斷標準:參考2018年《PCOS中國診療指南》[9]中的診斷標準：月經稀發或閉經或不規則子宮出血是診斷的必需條件。另外，再符合下列2項中的其中1項：①高雄激素臨床表現或高雄激素血癥；②超聲下表現為多囊卵巢(polycystic ovarian morphology，PCOM)；③具備上述疑似PCOS診斷條件后還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病。排除標準：入選前3個月使用過激素類藥物或進行過促排卵治療；內分泌疾病如甲狀腺功能異常等;存在口服避孕藥藥物禁忌證者。 所有受試者均自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.2 綜合干預治療方法

根據靜態代謝率測定及體成分運動功能測定進行個體化營養和運動指導。體質量指數(body mass index，BMI)≥24 kg/m2的超重或肥胖患者調整飲食結構指導減重。對于生活作息不規律、情緒異常的患者予以生活習慣的指導，適當進行心理疏導。在藥物撤退性出血后或月經來潮第5天開始服用屈螺酮炔雌醇片Ⅱ(拜耳醫藥保健有限公司，28粒/盒，含24粒活性藥片，每粒含炔雌醇20 μg及4粒安慰劑)，1粒/d，連續服用28 d，不停藥繼續口服下一盒。所有PCOS患者每個月門診定期復查, 均于治療3個月后于月經周期第2～5天門診復診。

1.3 觀察指標

1)一般指標：年齡、身高、體質量、BMI、腰圍。

2)激素濃度指標：PCOS組患者在治療前月經周期第2～5天或月經不規律者于超聲未見優勢卵泡時抽血, 經3個月綜合干預治療后在撤退性出血的第2～5天抽血；對照組患者于首次及3個月后月經第2～5天抽血。采血要求空腹≥12 h, 于早晨 8∶00～10∶00采肘靜脈血。測量的指標：抗苗勒管激素(anti Müllerian hormone，AMH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、LH/FSH、總睪酮(total testosterone,TT)、游離睪酮(free testosterone,FT)、性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 綜合干預治療前一般情況的比較

在綜合干預治療前PCOS組與對照組的年齡、身高差異無統計學意義(P>0.05)，PCOS組患者的體質量、BMI、腰圍明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

2.2 綜合干預治療前激素濃度的比較

在綜合干預治療前PCOS組患者的AMH、LH、LH/FSH、TT、FT高于對照組，而FSH、SHBG低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

2.3 綜合干預治療前、后兩組觀察指標的變化

PCOS組綜合干預治療后體質量、BMI、腰圍、AMH、LH、LH/FSH 、TT、FT均明顯下降(P<0.05)，SHBG 明顯升高(P<0.05)；對照組的各項指標無明顯變化，詳見表3。

表1 綜合干預治療前兩組一般情況的比較

Tab.1 Comparison of general conditions before comprehensive intervention between two groups

表1 綜合干預治療前兩組一般情況的比較

FactorControl group(n=44)PCOS group(n=88)t/ZPAge/a30.32±3.6129.33±3.15-1.5450.122Weight/kg60.0(53.5-62.8)61.5(55.0-77.0)-2.5640.010Height/cm160.0(159.0-166.0)161.0(160.0-165.0)-0.4180.676Body mass index/(kg·m-2)22.7(19.8-23.5)24.3(20.8-29.2)-2.8000.005Waist circumference/cm79.5(75.0-83.0)82.0(75.0-94.0)-2.3240.020

PCOS: polycystic ovary syndrome.

表2 綜合干預治療前兩組激素濃度的比較

表3 綜合干預治療前、后兩組觀察指標的變化

2.4 綜合干預治療后PCOS組與同期對照組激素濃度的比較

經綜合干預治療后，PCOS組與同期對照組的AMH、LH/FSH、TT比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 綜合干預治療后兩組激素濃度的比較Tab.4 Comparison of hormone levels between two groups after comprehensive intervention

3 討論

PCOS為臨床常見的內分泌代謝紊亂疾病，影響著女性的生殖健康，它的發病機制復雜，包括遺傳、免疫、環境等多種因素單一或共同致病，具體機制尚不明確。其中高雄激素血癥是PCOS的重要特征之一，也是很多研究的重點。目前雄激素的生物化學指標包括TT、FT、SHGB， SHBG能與睪酮及雌激素結合，睪酮40%與 SHBG結合，58%與白蛋白結合；而雌激素75%與SHBG結合，20%與白蛋白結合，形成的復合物主要在肝臟降解,PCOS患者中經常發現血清SHBG濃度異常低，參與雄激素的代謝，使雄激素升高[10-11]，這與本研究也是一致的。AMH是由竇卵泡表達，可以作為衡量竇卵泡大小的一個良好指標。PCOS 患者中AMH濃度升高，機制尚不清楚，其原因可能與肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥、與促性腺激素的復雜相互作用等有關，有研究[10]顯示PCOS患者竇卵泡數量增加可以使AMH產生增加，同時升高的雄激素直接影響卵巢濾泡功能(包括AMH的調節)。研究[12]顯示,PCOS患者的AMH濃度高出正常人群2～3倍，AMH有可能作為評價PCOS嚴重程度和預后的一個有用指標。但是對于PCOS征的診斷，AMH的臨界值還沒有達成共識，在本研究中PCOS患者AMH值是9.2(6.3～14.2) (ng/mL)。有研究[10]也證實了這一點，并提出AMH和SHBG檢測是診斷PCOS 的最佳激素組合。在筆者中心就診的患者也同時進行AMH、SHBG、TT、FT等的相關檢查，根據患者BMI、腰圍等綜合評估患者一般情況制定個體化方案。在本研究中，PCOS患者的體質量指數、腰圍較高，基礎激素濃度LH、LH/FSH、TT、FT等均高于對照組，SHBG則低于對照組(P<0.05)，說明PCOS患者肥胖率較高，雄激素濃度高于健康人群，這跟很多研究[1，13]也是一致的。

《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[9]指出：生活方式干預(飲食、運動、行為)是PCOS患者首選的基礎治療，尤其是對合并超重或肥胖的PCOS患者，生活方式干預應在藥物治療之前和(或)伴隨藥物治療時進行。PCOS患者的肥胖率高于正常人群，中心型肥胖者多見，因此有學者對PCOS患者服用口服避孕藥有一定的爭議，可能增加心血管事件、靜脈血栓等風險[14]。但是也有研究[15-16]指出口服短效口服避孕藥可以降低雄激素，改善SHBG值，提高妊娠率，BMI、腰圍降低能明顯改善患者的代謝指標。深靜脈血栓發生的風險與口服避孕藥中雌激素成分的含量成正比[17]，本研究所用的優思悅為目前國內雌激素含量最低的復方口服避孕藥，本研究中未發生靜脈血栓等嚴重不良事件。所以對PCOS患者進行綜合干預前嚴格篩查憂思悅的使用禁忌證，對其進行健康管理十分重要。短效口服避孕藥內含雌、孕激素，可以抑制下丘腦-垂體促黃體生成素分泌，進而抑制卵泡膜細胞雄激素的產生；其中雌激素成分升高SHBG濃度，減少循環中游離睪酮，黃體酮可減少腎上腺雄激素的生成，在靶器官濃度與雄激素受體競爭阻斷雄激素外周作用，能很好地降低雄激素濃度[8，18-19]。本研究根據PCOS患者的不同情況，給予個體化營養及運動指導，予以優思悅調整月經周期、抗雄激素治療，經綜合干預后，患者的體質量、腰圍、BMI明顯下降(P<0.05)，AMH、TT、FT、SHGB等濃度得到了明顯改善(P<0.05)，尤其是TT接近健康人群濃度(P>0.05)，說明治療是有效的。

綜上所述，PCOS是一種復雜的內分泌代謝性疾病，對患者進行雄激素指標的聯合檢測并為其提供個體化的治療方案很有必要；綜合干預治療能夠很好地改善PCOS患者的雄激素濃度，尤其總睪酮濃度，為臨床治療提供了依據。